大多數(shù)攜帶Bcr-Abl突變基因的慢性髓性白血病人，可以通過(guò)長(zhǎng)期服用格列衛(wèi)，從而實(shí)現(xiàn)帶癌生存，就像患有高血壓等慢性病的患者一樣。然而，“神藥”也有遺憾，就是其中一部分患者服藥幾年后，會(huì)產(chǎn)生耐藥性。此時(shí)，就需要二代藥物，當(dāng)對(duì)二代藥物也有耐藥性后，則需要三代藥物上場(chǎng)。
目前國(guó)內(nèi)尚未批準(zhǔn)第三代格列衛(wèi)上市，因此，那些對(duì)一代、二代耐藥的患者，根本是無(wú)藥可醫(yī)，只有接受風(fēng)險(xiǎn)高、難度大、且價(jià)格昂貴的骨髓移植一途。
如今，首個(gè)國(guó)產(chǎn)第三代格列衛(wèi)落地在即。10月21日，亞盛醫(yī)藥宣布，其全資子公司廣州順健的1類新藥奧瑞巴替尼片獲國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）新藥審評(píng)中心公示，符合臨床急需新藥的審評(píng)審批工作程序，正式被納入優(yōu)先審評(píng)。這意味該藥的審批時(shí)間將縮短，市場(chǎng)準(zhǔn)入將加快。
而在剛剛舉行的全球最權(quán)威的血液學(xué)術(shù)盛會(huì)ASH（美國(guó)血液學(xué)會(huì)）年會(huì)上，奧瑞巴替尼的臨床進(jìn)展連續(xù)第三次入選口頭報(bào)告，充分顯示了國(guó)際血液學(xué)界對(duì)該藥物安全性和療效的認(rèn)可。
亞盛醫(yī)藥董事長(zhǎng)兼CEO楊大俊告訴生輝：“哪怕早一天批準(zhǔn)上市，對(duì)病人都是非常有意義的”。
亞盛醫(yī)藥董事長(zhǎng)兼CEO楊大俊
同時(shí)，在亞盛醫(yī)藥多條創(chuàng)新藥研發(fā)管線中，奧瑞巴替尼是第一個(gè)申請(qǐng)新藥上市的品種。對(duì)于2009年成立、致力于創(chuàng)新藥研發(fā)的亞盛醫(yī)藥來(lái)說(shuō)，這第一槍也至關(guān)重要。
首個(gè)國(guó)產(chǎn)第三代“格列衛(wèi)”
2001年，是人類對(duì)抗慢性髓性白血?。–ML）最重要的分水嶺。這一年的5月，瑞士諾華開發(fā)的格列衛(wèi)獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，成為治療CML的一線藥物。
在此之前，CML患者的五年生存率不到30%；格列衛(wèi)上市后，這類患者的五年生存率躍升至90%。他們只要按時(shí)服藥，就可以像其他人一樣正常生活，CML成為一種可控的慢性疾病。
格列衛(wèi)是第一代Bcr-Abl抑制劑，它開創(chuàng)了CML靶向治療的時(shí)代。但是耐藥性的出現(xiàn)，迫使生物醫(yī)藥公司要開發(fā)更多的新藥。
很多患者在格列衛(wèi)耐藥之后，就得服用第二代Bcr-Abl抑制劑，但是過(guò)一段時(shí)間之后又會(huì)產(chǎn)生耐藥。Bcr-Abl激酶區(qū)突變是獲得性耐藥的重要機(jī)制之一，其中T315I突變是常見的耐藥突變類型之一，在耐藥CML中的發(fā)生率高達(dá)25%左右。伴有T315I突變的CML患者對(duì)目前所有一代、二代Bcr-Abl抑制劑均耐藥，因此第三代藥物成為臨床上的剛需。
在中國(guó)，CML患者面臨更大的麻煩，就是用藥選擇非常少。國(guó)內(nèi)真正上市的Bcr-Abl抑制劑只有一代格列衛(wèi)和兩種二代藥物。目前，全球只有一款第三代藥物帕納替尼上市，而且尚未在中國(guó)獲得批準(zhǔn)。那些對(duì)一代、二代藥物耐藥的CML患者，困于無(wú)藥可醫(yī)的瀕死邊緣，往往僅剩幾個(gè)月的生存時(shí)間。
亞盛醫(yī)藥本次在國(guó)內(nèi)遞交的奧瑞巴替尼上市申請(qǐng)如果獲批，它將成為全球第二個(gè)三代Bcr-Abl抑制劑。它能夠靶向不同種類的Bcr-Abl突變體，可以有效克服一代、二代藥物的耐藥缺陷。數(shù)據(jù)顯示，它耐受性好，療效顯著，特別是對(duì)T315I突變的CML患者具有突出的療效。此次，它正是以伴有T315I突變的CML作為適應(yīng)癥進(jìn)行申報(bào)。
楊大俊表示，“我們期待這款藥能夠早日到達(dá)病人手中。因?yàn)樽雠R床實(shí)驗(yàn)的病人數(shù)量是有限的，我們的關(guān)鍵Ⅱ期總共60例病人，整個(gè)完整的批準(zhǔn)上市將近140個(gè)病人，但全國(guó)有幾千上萬(wàn)的耐藥病人，他們急需要用這個(gè)藥。”
同時(shí)，楊大俊對(duì)這款藥的期待不止于在中國(guó)獲批上市，還要造福全球的CML患者。
2019年7月，該品種獲美國(guó)FDA臨床試驗(yàn)許可，直接進(jìn)入Ib期臨床研究。2020年5月，奧瑞巴替尼接連獲得美國(guó)FDA授予的孤兒藥資格和審評(píng)快速通道資格。
對(duì)此，楊大俊分析稱，美國(guó)的CML病人比較少，因此奧瑞巴替尼拿到孤兒藥的資質(zhì)，這是保護(hù)、促進(jìn)新藥開發(fā)的政策；而審評(píng)快速通道的門檻則比孤兒藥更高，要求有臨床數(shù)據(jù)，要證明比現(xiàn)有的治療方案好，亞盛醫(yī)藥基于中國(guó)的臨床數(shù)據(jù)，順利拿到了這一資格。楊大俊希望該藥在中國(guó)批準(zhǔn)上市后，經(jīng)過(guò)兩年左右，在美國(guó)或其他國(guó)家批準(zhǔn)上市。
在市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)方面，奧瑞巴替尼將是國(guó)內(nèi)首款上市的第三代BCR-ABL抑制劑，具有市場(chǎng)獨(dú)占性優(yōu)勢(shì)。
在全球市場(chǎng)，它是帕納替尼的潛在對(duì)手。
帕納替尼于2012年獲得FDA批準(zhǔn)，是第一個(gè)上市的第三代BCR-ABL抑制劑。然而上市不到一年，帕納替尼就因與“危及生命的血栓和血管重度狹窄”相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，于2013年10月31日被FDA要求暫停銷售和推廣。
同年12月20日，F(xiàn)DA經(jīng)過(guò)風(fēng)險(xiǎn)效益評(píng)估后認(rèn)為，由于帕納替尼為T315I基因突變型CML患者的唯一選擇，在嚴(yán)格的安全控制措施之下，使用該藥治療利大于弊。因此，F(xiàn)DA通過(guò)限制適應(yīng)癥、添加了黑框警示與治療相關(guān)的動(dòng)脈血栓形成和肝臟毒性風(fēng)險(xiǎn)，在安全監(jiān)控下再次批準(zhǔn)其上市。
未來(lái)，如果亞盛醫(yī)藥通過(guò)進(jìn)一步的臨床數(shù)據(jù)證明，奧瑞巴替尼優(yōu)于帕納替尼方案，則在全球也有很強(qiáng)的市場(chǎng)前景。
20余年磨一藥
在亞盛醫(yī)藥的產(chǎn)品戰(zhàn)略中，如果說(shuō)奧瑞巴替尼將打響公司新藥上市第一槍，那么，針對(duì)Bcl-2靶點(diǎn)開發(fā)治療癌癥的一系列抑制劑，則是被寄予厚望的重炮。
要知道，楊大俊團(tuán)隊(duì)聚焦于Bcl-2靶點(diǎn)研發(fā)藥物已有20余年時(shí)間。
這還得從細(xì)胞凋亡說(shuō)起。細(xì)胞凋亡和人類疾病的產(chǎn)生有緊密關(guān)聯(lián)，比如癌癥就與細(xì)胞凋亡直接相關(guān)。1984年，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)細(xì)胞凋亡途徑中的一種重要蛋白Bcl-2蛋白，它在人類的多種腫瘤組織和細(xì)胞中都存在超出正常水平的過(guò)表達(dá)，高表達(dá)的Bcl-2可阻止細(xì)胞凋亡，使細(xì)胞生長(zhǎng)加速，進(jìn)而導(dǎo)致惡性腫瘤的發(fā)生。因此，科學(xué)家推測(cè)，如果能夠抑制Bcl-2的表達(dá)，也許能實(shí)現(xiàn)治療腫瘤的目的。
于是，Bcl-2抑制劑的研發(fā)迎來(lái)一波爆發(fā)。但是針對(duì)該靶點(diǎn)的藥物開發(fā)卻始終困難重重，除了三年前開發(fā)的Venetoclax之外，還沒有其它藥成功。
據(jù)統(tǒng)計(jì)，2010-2019年共有5款Bcl-2抑制劑進(jìn)入了臨床研究階段，分別是Oblimersen、Navitoclax（ABT-263）、Venetoclax（ABT-199）、Obatoclaxmesylate（GX15-070）、AT-101，其中只有Venetoclax于2016年在美國(guó)獲批上市。
Venetoclax的開發(fā)歷經(jīng)20年，從化合物設(shè)計(jì)、篩選直到臨床試驗(yàn)，不斷地克服障礙，不斷地推倒重來(lái)，其面對(duì)的困難是整個(gè)領(lǐng)域的共性難題，其經(jīng)歷的波折幾乎代表了整個(gè)領(lǐng)域的沉浮。
除了Venetoclax之外，全球?qū)用孢€沒有其它針對(duì)Bcl-2靶點(diǎn)的藥獲批上市。
對(duì)于楊大俊團(tuán)隊(duì)而言，同樣是風(fēng)風(fēng)雨雨的20余年。
1995年，楊大俊受聘加入喬治敦大學(xué)Lombardi綜合癌癥中心，擔(dān)任生物化學(xué)和分子生物學(xué)副教授、腫瘤學(xué)副教授和高級(jí)研究員。楊大俊當(dāng)時(shí)的工作是做抗腫瘤新藥的發(fā)現(xiàn)，研究乳腺癌，Bcl-2只是當(dāng)時(shí)的對(duì)照組。
1996年，雅培發(fā)的一篇文章解析了Bcl-2的結(jié)構(gòu)。這引起了楊大俊及王少萌教授（現(xiàn)亞盛共同創(chuàng)始人、首席科學(xué)顧問(wèn)）的注意，他們利用計(jì)算機(jī)模擬篩選能夠與Bcl-2口袋結(jié)合的小分子，并在1998年，發(fā)現(xiàn)了第一個(gè)化合物AT-101。
2003年，楊大俊、王少萌以及MarcELippman教授在美國(guó)成立了亞生（Ascenta），開始做以AT-101為主的Bcl-2藥物的臨床開發(fā)，也因?yàn)檫@樣的一個(gè)機(jī)遇，他們進(jìn)入了Bcl-2這個(gè)領(lǐng)域。2005年，亞生中國(guó)研發(fā)中心在上海張江成立。
一年的時(shí)間將AT-101推入臨床，為亞生帶來(lái)的是累計(jì)高達(dá)1億美元的3輪融資。但在金融危機(jī)的影響下，亞生在美國(guó)IPO停滯，中國(guó)的亞生研發(fā)中心也面臨關(guān)閉。
“但是我們也通過(guò)系統(tǒng)化合物建立了一套生物學(xué)、藥理學(xué)的測(cè)試體系，在優(yōu)化之后，我們就可以很快的做出篩選，選出成交性很好、又相對(duì)安全有效的化合物”楊大俊告訴生輝。
在亞生中國(guó)研發(fā)中心的基礎(chǔ)上，楊大俊、王少萌、郭明成立了亞盛醫(yī)藥，繼續(xù)專注創(chuàng)新藥的研發(fā)。同時(shí)，亞盛醫(yī)藥也在改進(jìn)其它化合物帶來(lái)的限制性問(wèn)題。
其中，APG-1252是選擇性的抑制Bcl-2和Bcl-xl的產(chǎn)品，主要針對(duì)實(shí)體瘤。但是Bcl-xl會(huì)在成熟的血小板上進(jìn)行表達(dá)，所以APG-1252在殺腫瘤細(xì)胞的時(shí)候會(huì)殺傷血小板，導(dǎo)致血小板降低。當(dāng)時(shí)，雅培第一個(gè)進(jìn)入臨床的產(chǎn)品ABT-263也有這個(gè)問(wèn)題，也是因?yàn)檫@一問(wèn)題，雅培沒能繼續(xù)ABT-263的開發(fā)。
在了解細(xì)胞凋亡和它在腫瘤發(fā)生以及治療中的作用后，亞盛醫(yī)藥花費(fèi)了兩年的時(shí)間解決了血小板降低這一難題。目前，針對(duì)APG-1252的研究也已進(jìn)入臨床II期。
而APG-2575是亞盛醫(yī)藥自主研發(fā)的新型口服Bcl-2選擇性小分子抑制劑，通過(guò)選擇性抑制Bcl-2蛋白來(lái)恢復(fù)腫瘤細(xì)胞程序性死亡機(jī)制（細(xì)胞凋亡），從而達(dá)到治療血液及實(shí)體腫瘤的目的。APG-2575對(duì)Bcl-2具有高度的選擇性。APG-2575穿過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞后與線粒體膜上的抗凋亡蛋白Bcl-2結(jié)合，阻斷Bcl-2與促凋亡蛋白BIM形成蛋白-蛋白復(fù)合物，釋放出BIM，后者進(jìn)一步激活細(xì)胞凋亡的一系列程序，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡。
APG-2575是首個(gè)在中國(guó)進(jìn)入臨床階段的、本土研發(fā)的Bcl-2選擇性抑制劑。作為單藥，APG-2575對(duì)于Bcl-2依賴的腫瘤細(xì)胞具有強(qiáng)的抗腫瘤活性，并且與其他抗癌藥物組合表現(xiàn)出更廣泛的抗腫瘤活性。
APG-2575現(xiàn)已獲得美國(guó)、中國(guó)、澳大利亞、歐洲多項(xiàng)臨床試驗(yàn)許可，正在全球同步推進(jìn)多個(gè)血液腫瘤適應(yīng)癥的臨床開發(fā)。
亞盛醫(yī)藥研發(fā)管線（來(lái)源：公司官網(wǎng)）
如今，在亞盛醫(yī)藥的管線中，包括8個(gè)處于臨床階段的小分子候選藥物在內(nèi)的豐富在研產(chǎn)品線，在美國(guó)、澳洲及中國(guó)有超過(guò)40項(xiàng)I期或II期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。
在全球，解決未滿足的新藥需求
歐美國(guó)家有多年的創(chuàng)新藥研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，但是大部分開發(fā)的適應(yīng)癥并沒有關(guān)注中國(guó)常見的腫瘤，比如肝癌、胃癌、鼻咽癌等。而在中國(guó)男性的十大腫瘤中，這三種癌癥占到了腫瘤病人的一半。
國(guó)外創(chuàng)新藥在中國(guó)上市，平均要晚5-7年，即使是引進(jìn)來(lái)的新藥，也無(wú)法覆蓋中國(guó)的高發(fā)癌種。在中國(guó)，由于相關(guān)法規(guī)的問(wèn)題，新藥領(lǐng)域也會(huì)出現(xiàn)“卡脖子”的問(wèn)題。因此，未被滿足的臨床需求變成了需要迫切解決的問(wèn)題。
作為最早一批回國(guó)、按照國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)做研發(fā)的制藥人，楊大俊清楚的認(rèn)識(shí)到當(dāng)時(shí)的中國(guó)創(chuàng)新藥領(lǐng)域的形勢(shì)：創(chuàng)新藥需求很大，但缺少人才、缺少投資，環(huán)境既有劣勢(shì)也有優(yōu)勢(shì)。
同時(shí)，亞生的失敗也為他帶來(lái)了兩點(diǎn)寶貴的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)。
第一，亞生是美式打法。美國(guó)的生物科技初創(chuàng)公司通常是投資人占主導(dǎo)，尤其是在很多重大問(wèn)題上。投資人可以帶來(lái)資源，使你加速成長(zhǎng)，但會(huì)讓你失去對(duì)公司的控制。生物醫(yī)藥是個(gè)高風(fēng)險(xiǎn)、長(zhǎng)周期行業(yè)。如果投資人的心態(tài)是短平快，操之過(guò)急，就會(huì)造成一些不合理的判斷。
第二，臨床開發(fā)最好全球同步。這樣能夠充分利用中國(guó)的患者資源、美國(guó)的技術(shù)和FDA的各種優(yōu)越性，以加快臨床開發(fā)，少走彎路。
因此，亞盛的定位首先是控股，能夠讓這個(gè)領(lǐng)域?qū)井a(chǎn)品和技術(shù)最了解的專業(yè)人士計(jì)劃、推進(jìn)臨床研發(fā)。
在產(chǎn)業(yè)界如此成功的情況下，楊大俊也沒有放棄學(xué)術(shù)，他表示，“自始至終，我最重要的初衷還是希望能夠?yàn)橹袊?guó)新藥研發(fā)，特別是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)培養(yǎng)學(xué)生。我招的學(xué)生基本上都是臨床醫(yī)生或是醫(yī)學(xué)院畢業(yè)的，他們有興趣做轉(zhuǎn)化研究。而且，我也可以通過(guò)兼職做博導(dǎo)教授，花一些時(shí)間和精力去研究中國(guó)人高發(fā)癌癥和臨床的需求”。
與此同時(shí)，楊大俊也參與了很多的社會(huì)活動(dòng)。在美國(guó)時(shí)，楊大俊是華人生物醫(yī)藥科技協(xié)會(huì)（CBA）的創(chuàng)始成員之一?；貒?guó)后，擔(dān)任新藥創(chuàng)始人俱樂(lè)部副會(huì)長(zhǎng)。
楊大俊表示，這樣做有兩個(gè)方面的原因。一是通過(guò)交流、分享，在中國(guó)創(chuàng)新藥的生態(tài)鏈中共同成長(zhǎng)；二是希望通過(guò)協(xié)會(huì)的影響和組織，共同促進(jìn)部分政策法規(guī)的提高。
新藥產(chǎn)品能在全球批準(zhǔn)上市的重要前提是，首先在中國(guó)上市，這就需要審批部門的支持。“希望在監(jiān)管科學(xué)的情況下，能夠大膽支持創(chuàng)新藥”。楊大俊告訴生輝。
而亞盛也確實(shí)抓住了機(jī)會(huì)，在港交所推行“新政”之際，亞盛提交了上市申請(qǐng)，并成為2019年港股市場(chǎng)上的“超購(gòu)?fù)?rdquo;。楊大俊分析說(shuō)，首先是亞盛上市前，市場(chǎng)有一段低迷的時(shí)期，上市窗口比較好；其次，亞盛是第一個(gè)真正做小分子創(chuàng)新藥的公司，大家比較認(rèn)可亞盛的技術(shù)和產(chǎn)品。
沒有產(chǎn)品卻成功上市，亞盛的成功不可復(fù)制。
“未來(lái)，希望在政府以及監(jiān)管部門的支持下，讓我們的產(chǎn)品能夠有專利的保護(hù)，在全球進(jìn)行臨床試驗(yàn)，在全球上市。成為一家從研發(fā)、生產(chǎn)到銷售的制藥公司，并且是以中國(guó)為基礎(chǔ)的跨國(guó)公司。”楊大俊說(shuō)道。
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