1 改良型新藥迎來“注冊申報的春天”
2020年7月1日起，化學(xué)藥品、生物制品注冊分類正式按照NMPA發(fā)布的《化學(xué)藥品注冊分類及申報資料要求》和《生物制品注冊分類及申報資料要求》實施。
對于其中2類新藥——改良型新藥如何開展臨床試驗？CDE在2020年12月31日關(guān)于發(fā)布《化學(xué)藥品改良型新藥臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》的通告中亦予以明確的路徑指導(dǎo)。
在原研已有研發(fā)數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上進(jìn)行處方、劑型、給藥途徑、適應(yīng)癥等方面的優(yōu)化，針對未被滿足的臨床需求，降低成本、縮短臨床研發(fā)周期進(jìn)行注冊申報，改良型新藥正在成為我國注冊申報的熱點領(lǐng)域。
2 美國改良型新藥與創(chuàng)新藥發(fā)展態(tài)勢
1) 藥物研發(fā)技術(shù)發(fā)展趨勢
由美、歐、日主流市場制藥公司的發(fā)展歷程可知，創(chuàng)新藥的研發(fā)需要人才、資金、技術(shù)以及時間的積累，多數(shù)國際巨頭企業(yè)都經(jīng)歷了從普通仿制藥、大宗仿制藥（全球化仿制藥）、高端仿制藥、改良型新藥到創(chuàng)新藥幾個階段。
圖1 化學(xué)制藥產(chǎn)品發(fā)展趨勢
在美國，505法案（即《聯(lián)邦食品、藥品、化妝品法案》第5章第505分章）中，化學(xué)藥品可分為以下3種申請類別，其中NDA包括505(b)(1)和505(b)(2)，ANDA為505(j)。
圖2美國505(b)法案藥品分類 (數(shù)據(jù)來源：美國FDA網(wǎng)站數(shù)據(jù)整理)
在美國市場，改良型新藥發(fā)展速度與創(chuàng)新藥同步，已成為美國新藥市場主力，505(b)(2)申請獲批產(chǎn)品數(shù)量不斷攀升，上市后銷售額引人注目。近10年美國通過505(b)(2)申請獲批的產(chǎn)品快速增加，2020年申請獲批的產(chǎn)品達(dá)68個，505(b)(2)途徑申報的新藥漸成研發(fā)主力，改良新藥已成藥物研發(fā)的主力。
圖3 近10年化藥不同申報類型數(shù)量 (數(shù)據(jù)來源：美國FDA網(wǎng)站數(shù)據(jù)整理)
2) 心血管藥物改良型新藥發(fā)展趨勢
在心血管領(lǐng)域中，2010-2020年美國FDA共批準(zhǔn)NDA 55個，其中505(b)(1)產(chǎn)品13個， 505(b)(2)產(chǎn)品42個，包括復(fù)方制劑10個（新復(fù)方9個+新分子實體復(fù)方1個）、新活性成分4個、新劑型13個（新劑型12個+新活性成分新劑型1個）、新制劑11個，其他2個。
總體而言，在心血管領(lǐng)域的改良型品種中，以復(fù)方制劑、新劑型、新制劑為主。
表1 2010-2020年美國FDA批準(zhǔn)的心血管領(lǐng)域的改良型品種類別
(數(shù)據(jù)來源：美國FDA網(wǎng)站數(shù)據(jù)整理)
經(jīng)查詢美國審評綜述，本領(lǐng)域獲批的24個新劑型/新制劑中，4個品種為注射劑，20個品種為口服制劑，總體而言仍然以口服制劑為主。不同品種改良優(yōu)勢匯總?cè)缦?，主要改良?yōu)勢為改善依從性（可用于吞咽困難患者）和增加兒童制劑為主。
表2 2010-2020年美國FDA批準(zhǔn)的心血管領(lǐng)域改良型新藥的主要優(yōu)勢（新劑型/新制劑）
(數(shù)據(jù)來源：美國FDA網(wǎng)站數(shù)據(jù)整理)
主要品種信息如下表所示，其中高血壓和心力衰竭藥物12個，高血脂藥物3個，肺動脈高壓藥物2個，其他品種4個。
表3 2010-2020年美國FDA批準(zhǔn)的心血管領(lǐng)域的改良型新藥品種（新劑型/新制劑）
(數(shù)據(jù)來源：美國FDA網(wǎng)站數(shù)據(jù)整理)
由此可見，在心血管領(lǐng)域的改良型新藥主要以開發(fā)新復(fù)方和新劑型/新制劑為主。新劑型/新制劑的主要臨床改善為可用于吞咽困難患者和擴(kuò)大適用人群（兒童）。
3 重點品種的立項和開發(fā)策略分析
本文篇幅有限，不能一一贅述，以下選取幾個代表性品種分析其立項和開發(fā)策略，以期為我們開發(fā)心血管領(lǐng)域的改良型品種提供參考：
（1）伊伐布雷定口服溶液-新適應(yīng)癥、新適用人群（兒童）
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立項背景與臨床需求
Servier和美國被許可人Amgen公司開發(fā)了首個選擇性、特異性竇房結(jié)If通道阻滯劑鹽酸伊伐布雷定片和口服溶液，用于成人穩(wěn)定、癥狀性慢性心力衰竭，降低因心衰惡化而住院的風(fēng)險；伊伐布雷定減慢心率的同時不影響心肌收縮力和心臟傳導(dǎo)。在2019年4月，伊伐布雷定口服溶液被批準(zhǔn)用于治療6個月及以上的兒童因擴(kuò)張型心肌病引起的穩(wěn)定的癥狀性心力衰竭。此外，對于不能吞咽片劑的患者，可以使用口服溶液劑。
美國FDA的網(wǎng)站未收載本品的審評綜述，因此開發(fā)內(nèi)容主要參考美國說明書。
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上市后市場表現(xiàn)
本品2019年獲批，暫無銷售數(shù)據(jù)。
從我國片劑市場表現(xiàn)來看，2019年銷售額約為6011萬元，同比增長+190.81%。市場處于快速增長期。口服溶液劑是片劑的補(bǔ)充，可以更好地覆蓋全部人群，滿足不同的臨床需求。
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開發(fā)成本
非臨床試驗：未開展新的非臨床研究內(nèi)容，主要參考片劑；
臨床試驗：開展了1項生物等效性試驗和1項兒童PKPD臨床試驗。
BE試驗：相同劑量的口服溶液和片劑口服后，伊伐布雷定和S18982（本品的主要活性代謝產(chǎn)物為N-去甲基化衍生物）生物等效。
PKPD臨床試驗：由于伊伐布雷定的其他臨床試驗已經(jīng)顯示，對于擴(kuò)張型心肌病（DCM）具有改善作用，因此，可以合理推測本品對兒童擴(kuò)張性心肌病引起的穩(wěn)定的癥狀性心力衰竭也有效。在有癥狀DCM的兒童中進(jìn)行的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗中評估了Corlanor對心率的影響。70例擴(kuò)張型心肌病和有癥狀的慢性心力衰竭兒童患者中，基于體重滴定劑量，評估了伊伐布雷定和S18982的藥代動力學(xué)。結(jié)果顯示，在小兒年齡段和成年人中，暴露與心率降低之間的關(guān)系相似。小兒患者基于維持劑量后，伊伐布雷定和S18982的穩(wěn)態(tài)暴露與給予5 mg BID的成年心力衰竭患者的暴露相似。
（2）琥珀酸美托洛爾緩釋膠囊-可用于吞咽困難的患者
琥珀酸美托洛爾緩釋膠囊是Sun Pharma公司開發(fā)的505(b)(2)產(chǎn)品，用于高血壓、心力衰竭和心絞痛。部分安全性和有效性內(nèi)容參考了RLD產(chǎn)品Toprol-XL（琥珀酸美托洛爾緩釋片）相關(guān)內(nèi)容。
2018年1月26日美國FDA批準(zhǔn)本品上市，商品名為Kapspargo Sprinkle，規(guī)格為25mg、50mg、100mg和200mg。
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立項背景與臨床需求
對于所有批準(zhǔn)的適應(yīng)癥，本品均為每天單次給藥。RLD Toprol-XL®為薄膜包衣片劑（刻痕片），但對于吞咽困難的患者不適用。琥珀酸美托洛爾緩釋膠囊不僅可以整吞，而且如果患者吞咽困難，可以打開膠囊后，將其內(nèi)容物灑在柔軟的食物上或通過鼻胃管給藥。
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開發(fā)成本
CMC：多顆粒系統(tǒng)，采用蔗糖微丸上藥。
非臨床藥理毒理學(xué)：未開展新的非臨床藥理毒理學(xué)研究。
臨床研究：開展了1項開放標(biāo)簽的相對生物利用度研究和1項食物影響研究。
開展了200 mg Toprol-XL 緩釋片和200 mg緩釋膠囊的生物等效性試驗。Cmax和AUCinf（90%置信區(qū)間）的幾何平均值分別為95.6（91.3，100）和88.3（80.9，96.4）。結(jié)果表明，服用緩釋膠囊后的暴露與服用Toprol-XL片劑后的暴露相似。25、50和 100 mg膠囊生物等效性試驗豁免。
1項食品影響研究表明，高脂肪、高熱量的膳食不會改變琥珀酸美托洛爾緩釋膠囊的暴露量。另外，與服用完整的膠囊相比，打開膠囊后，與軟食品一同服用內(nèi)容物不會改變暴露。
另外，體外研究顯示，將膠囊內(nèi)容物灑在各種pH值的軟食品至少60分鐘未降解。當(dāng)經(jīng)過鼻胃管給藥時，沒有藥物保留在導(dǎo)管材料上。因此，沒有必要進(jìn)行體內(nèi)研究來證明給予整個膠囊與通過鼻胃管給藥的相對生物利用度。
（3）尼莫地平口服溶液-改善臨床使用的便利性
尼莫地平口服溶液由Arbor Pharmaceuticals開發(fā)，用于改善蛛網(wǎng)膜下腔出血（SAH）預(yù)后，如缺血性神經(jīng)障礙。部分安全性和有效性內(nèi)容參考了Nimotop軟膠囊（1998年獲批）的相關(guān)內(nèi)容。
2013年5月10日美國FDA批準(zhǔn)本品上市，商品名為NYMALIZE，規(guī)格為60 mg/10 mL 預(yù)充式，審評方式為優(yōu)先審評，此外，cortellis數(shù)據(jù)庫顯示，F(xiàn)DA授予了本品Fast Track和Orphan Drug資格。
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開發(fā)背景和臨床需求
尼莫地平是唯一批準(zhǔn)用于改善SAH預(yù)后的藥物，安全性和有效性充分。但在尼莫地平軟膠囊Nimotop的說明書中，對于吞咽困難患者的標(biāo)準(zhǔn)做法為使用注射器吸取膠囊填充物后經(jīng)鼻飼管給藥，但存在錯誤靜脈注射的可能性，靜脈注射后可能會導(dǎo)致死亡。為了方便臨床使用，ARBOR公司開發(fā)了尼莫地平口服溶液，可直接用于可吞咽的患者或經(jīng)鼻飼管或胃管給藥，而無需使用注射劑吸取，有助于消除用藥錯誤，規(guī)范臨床使用。
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開發(fā)成本
總體而言，本品的開發(fā)成本相對較低，僅開展一項非臨床研究，未開展臨床研究。
非臨床研究：由于6種雜質(zhì)限度高于閾值，因此開展了一項非臨床研究評估雜質(zhì)和降解產(chǎn)物的安全性。Sprague-Dawley大鼠為期14天經(jīng)口給藥（最高120mg/kg/天）的毒理學(xué)研究中，大鼠給予新制和久制樣品后，毒理學(xué)表現(xiàn)相似?？紤]到尼莫地平臨床使用時間有限，因此兩周的毒理學(xué)研究評價雜質(zhì)的安全性是充分的，與人類最大日劑量相比，提供了2-7倍的安全閾值。未開展其他非臨床藥理和毒理學(xué)研究。
臨床研究：未開展新的臨床研究。主要依據(jù)：1）與已獲批的膠囊內(nèi)容物等效；2）無影響生物利用度的非活性成分。
其他特殊說明書：根據(jù)美國說明書，尼莫地平口服溶液暫未批準(zhǔn)兒童用法用量，但本品是我國《首批鼓勵研發(fā)申報兒童藥品清單》品種，規(guī)格為3mg/ml，關(guān)注兒童藥品的企業(yè)可以進(jìn)一步開發(fā)本品，開發(fā)擴(kuò)大適用人群，開發(fā)兒童專用產(chǎn)品。
4 小結(jié)和建議開發(fā)的品種
在國內(nèi)近年一致性評價+集采的組合拳背景下，普通仿制藥利潤大幅下降。想要繼續(xù)在心血管領(lǐng)域占據(jù)一席之地，除了激烈的價格戰(zhàn)外，也可以另辟蹊徑，開發(fā)新劑型/新制劑，憑借獨特的臨床優(yōu)勢彎道超車。
√ 仿制立項建議
從仿制的角度考慮，如果仿制美國上市的改良型新藥中的新劑型/新制劑，由于大多數(shù)原劑型/制劑已在中國上市，新劑型/新制劑與原產(chǎn)品生物等效，因此大部分產(chǎn)品可以豁免驗證性臨床試驗；另外，上述新劑型/新制劑產(chǎn)品中的口服溶液制劑可以豁免BE試驗，因此僅開展藥學(xué)研究即可申報上市，大大降低開發(fā)成本。
另外，該領(lǐng)域的較多品種均納入了《國家鼓勵研發(fā)申報的兒童藥品》，例如尼莫地平（第一批）、普萘洛爾（第二批）、氨氯地平（第二批）、依那普利（第三批）、索他洛爾（第三批）、螺內(nèi)酯（第三批）口服液體制劑等，建議企業(yè)可以重點關(guān)注。
綜合國內(nèi)市場表現(xiàn)，建議關(guān)注以下有望首仿或者首家的品種，如下表4所示。
表4 建議可以關(guān)注的仿制品種
√ 改良型新藥立項建議
心血管領(lǐng)域歷來是市場競爭最為激烈的領(lǐng)域，也是很多企業(yè)的重點布局領(lǐng)域。從美國近10年心血管領(lǐng)域獲批的505(b)(2)品種來看，主要有以下改良趨勢：
口服制劑：大多數(shù)新劑型、新制劑的品種以關(guān)注特殊人群的用藥需求為主（包括吞咽困難人群和兒童用藥）；這其中，不乏對大品種的改良，例如氨氯地平、瑞舒伐他汀鈣等。
注射劑：主要改良趨勢為改善臨床使用的便利性，改良型品種較少。
對于其他品種，也可以進(jìn)行相似的改良型新藥設(shè)計。
此外，由于心血管類疾病主要是老年疾病，大多數(shù)患者合并高血脂、高血壓等多種疾病，開發(fā)復(fù)方制劑一方面可以發(fā)揮協(xié)同作用，另外也有助于減少用藥負(fù)擔(dān)，提高患者的依從性。
從開發(fā)成本角度考慮，新劑型與新制劑大多數(shù)未開展新的非臨床研究，臨床研究部分僅開展生物等效性試驗。相對于創(chuàng)新藥的開發(fā)，成本大大降低，開發(fā)成功率較高，值得進(jìn)一步的深入探索。
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