在國家第四批集采中，吸入用硫酸沙丁胺醇溶液（5mg/2.5ml）作為吸入制劑首次被納入且中標，預示著吸入制劑已引起國家重視，春天即將來臨。與此同時，吸入制劑仍以平均每月近10個受理號的速度進行申報，緊鑼密鼓準備第五批集采。
對于霧化吸入溶液劑，絕大多數(shù)品種為低密度聚乙烯或聚丙烯材質包裝的單劑量制劑，鮮有玻璃安瓿包裝品種，國內(nèi)仿制品包裝情況也基本與原研制劑一致，原因為何呢？
為什么我們要摒棄常規(guī)的玻璃安瓿小水針線而選擇設備較昂貴、無菌級別相對較低的吹灌封（BFS）一體設備呢？
我想生產(chǎn)廠家及監(jiān)管機構主要從用藥安全性、劑型給藥特性及資源集約等方面考慮。下面我們簡單介紹一下BFS生產(chǎn)線的技術概況。
BFS ( Blow/Fill/SeaI )生產(chǎn)線集制瓶、灌裝、封口三個步驟于一體，也叫做“三合一”技術，是無菌制劑灌裝線的一種。始于20世紀60年代，可用于無菌液體制劑（溶液、乳狀液、混懸液）和無菌半固體制劑（凝膠、乳霜和軟膏）生產(chǎn)。在制藥行業(yè)，目前主要應用于終滅和非終滅無菌液體制劑生產(chǎn)，如滴眼液、注射液、吸入溶液等。
? 歐洲
歐洲是 BFS 技術的發(fā)源地，BFS 無菌灌裝工藝在歐洲應用的領域也比較廣泛。歐盟藥品管理部門對 BFS 無菌灌裝工藝有比較系統(tǒng)的法規(guī)和技術要求。與 BFS 無菌灌裝工藝相配套的指導性技術文件也比較多，如《EMEA 直接接觸塑料包裝材料指導原則》、《溶液劑型產(chǎn)品滅菌方法選擇的決策樹》、《藥品生產(chǎn)中計算機處理系統(tǒng)的驗證指南》等。
? 美國
美國是無菌藥品研發(fā)、生產(chǎn)大國和強國，也是 BFS 技術應用比較規(guī)范的國家。在國際吹/灌/封操作者協(xié)會（BFS IOA）的會員中有近半數(shù)的成員來自美國。FDA 和美國藥典（USP）在相應的技術報告中也對 BFS 無菌灌裝技術進行了較為系統(tǒng)的研究和闡述。
USP（1116）《潔凈室和其他受控環(huán)境的微生物學評價》中對 BFS 無菌灌裝技術先進性和安全性作出了科學的評價：“吹瓶-灌裝-封口三合一技術把容器的成型、溶液的灌裝、容器的封口在同一臺設備上完成。從容器成型到封口過程，不間斷工作，極少地暴露在環(huán)境中，從而獲得無菌效果。通過總結和分析介質灌裝的數(shù)據(jù)，印證了該系統(tǒng)的污染率可以達到0.001%”。
? 中國
我國為了鼓勵藥品生產(chǎn)企業(yè)使用 BFS 無菌灌裝工藝生產(chǎn)無菌藥品，提高無菌藥品的質量和無菌藥品的研發(fā)能力，《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范（2010）》在附錄一（無菌藥品）中新增了第五章《吹灌封技術》。
“第十七條 用于生產(chǎn)非最終滅菌產(chǎn)品的吹灌封設備自身應裝有 A 級空氣風淋裝置，人員著裝應當符合 A/B 級區(qū)的式樣，該設備至少應當安裝在 C 級潔凈區(qū)環(huán)境中。在靜態(tài)條件下，此環(huán)境的懸浮粒子和微生物均應當達到標準，在動態(tài)條件下，此環(huán)境的微生物應當達到標準。用于生產(chǎn)最終滅菌產(chǎn)品的吹灌封設備至少應當安裝在 D 級潔凈區(qū)環(huán)境中。”
綜合各國有關 BFS 技術的法規(guī)，可以基本明確 BFS 無菌灌裝工藝的法規(guī)內(nèi)涵：
- BFS 無菌灌裝工藝的整個生產(chǎn)過程由一臺設備自動完成，吹/灌/封工藝過程在 A 級風淋保護下的同一工位完成。
- BFS 無菌灌裝工藝可以生產(chǎn)非最終滅菌和最終滅菌兩種無菌產(chǎn)品。生產(chǎn)非最終滅菌產(chǎn)品的設備應安裝在 C 級環(huán)境中的 A 級層流下，人員按 A/B 級要求更衣，環(huán)境的懸浮粒子和微生物均應當達到標準，在動態(tài)條件下，環(huán)境中的微生物應當達到標準；生產(chǎn)最終滅菌產(chǎn)品時，設備應安裝在 D 級環(huán)境中的 A 級層流下，對環(huán)境中的微粒和微生物沒有具體要求。
- BFS 無菌灌裝工藝符合各國無菌藥品生產(chǎn)的法規(guī)要求。近 50 年的應用史驗證了 BFS 工藝是一種技術成熟、無菌保障能力強、應用范圍廣的無菌灌裝工藝。
BFS灌裝技術在制藥領域主要可滿足0.1ml~1500ml容量的灌裝，灌裝速度可滿足每小時20~60L的灌裝量，均具有在線清潔（CIP）和在線滅菌（SIP）功能，引入中國之后，主要應用于大容量注射劑生產(chǎn)，在2000年之后逐漸應用于小容量無菌液體制劑，且技術應用較為成熟。如杭州眼力健、浙大藥業(yè)、中國大冢、山西諾誠、辰欣藥業(yè)、山東羅欣等制藥企業(yè)已成熟應用于多個產(chǎn)品。
目前進入中國市場的BFS設備的制造商主要有德國的Rommelag（羅姆萊格）公司、美國的Weiler （韋勒）公司、意大利的Brevetti Angela（百瑞安潔）公司。其主要型號及生產(chǎn)能力如下表所示（以2~5ml灌裝量為例）：
國內(nèi)生產(chǎn)BFS線的制造商主要有楚天科技、上海東富龍、上海位山等。主要型號及生產(chǎn)能力如下表所示（以2~5ml灌裝量為例）：
通過以上產(chǎn)量參數(shù)對比看，國內(nèi)設備基本可與國外品牌相媲美，而且有價格低廉的優(yōu)勢，近幾年，也有部分藥企選用。在小容量無菌液體制劑灌裝方面，與國際品牌有如下差距：
- 自動化程度及在線驗證合規(guī)性較國外有一定差距；???????
- 設備結構需要進一步優(yōu)化，內(nèi)外部體積及重量較國外落后，會造成物料浪費。
01 基本過程
BFS工藝通常由3個工藝過程完成無菌產(chǎn)品的生產(chǎn)，在10s內(nèi)即可完成以下三個步驟，具體如下：
? 擠出 → 成型
注塑機將經(jīng)擠壓/熱熔的（170～230 ℃，35 MPa）塑料管坯擠入到打開的模具中，合攏主模具，加熱的割刀將管坯割斷，同時將管坯和容器密封。芯軸單元下降到容器頸部部位，用潔凈壓縮空氣吹瓶（小的容器成型采用抽真空法）。
材料：目前，BFS 較普遍使用塑料顆粒有 PE（聚乙烯）和 PP（聚丙烯）兩種。其中低密度聚乙烯（LDPE）較高密度聚乙烯（HDPE）透明性好，表面硬度低，但軟化點低，擠出吹塑法最常用。聚丙烯（PP）材質耐熱性好（可耐熱121℃），透明性好，強度高；但加工窗口窄，成型性較差，低溫變脆，需要添加劑，有析出可能。國際比較認可的藥用級塑料顆粒生產(chǎn)商為德國的巴塞爾（basell），美國的Huntsman和日本的優(yōu)尼卡，其中德國巴塞爾的塑料顆粒產(chǎn)品較多，質量較好。
? 灌裝
通過芯軸單元，將待灌裝的產(chǎn)品經(jīng)過精密計量系統(tǒng)（時間壓力定量法）灌入容器內(nèi)，同時形成魯爾口。
? 密封 → 模具打開
當芯軸單元回撤后，頭模合攏，用真空抽取進行密封。密封后打開模具，容器成品被輸送出設備。設備開始進行下一個生產(chǎn)周期，依次重復，循環(huán)運行。
▲ BFS無菌灌裝工藝流程
在傳統(tǒng)的洗灌封無菌灌裝工藝中，由于設備不能真正實現(xiàn)CIP/SIP，特別是設備的關鍵組件要在使用前進行人工組裝、調試，因此會對設備和無菌環(huán)境造成污染。容器和組件都是外購的，要分別進行清洗、消毒，然后再組合在一起，每一環(huán)節(jié)都存在污染的風險，無法達到整個工藝過程都得到無菌保證的要求。
傳統(tǒng)工藝除了在無菌保證方面要求較低外，在灌裝、熔封及終端滅菌也有以下劣勢：
- 火焰熱熔封口，冷卻時安瓿內(nèi)會產(chǎn)生負壓，使用時會有大量的細玻璃屑在負壓的作用下進入藥液中，使產(chǎn)品在使用時受到污染；
- 高溫滅菌過程會改變一些藥品的有效成分，同時產(chǎn)生“新物質”，造成藥害事件，有些產(chǎn)品受原料和工藝限制不能實現(xiàn)高溫滅菌，不符合無菌藥品生產(chǎn)工藝的要求；
- 傳統(tǒng)工藝在庫房面積，滅菌經(jīng)濟性方面較差。
通過以上介紹表明，BFS技術在無菌保證方面總體上比傳統(tǒng)洗灌封工藝優(yōu)勢明顯，為了保障整個生產(chǎn)工藝的無菌水平，還需要與BFS生產(chǎn)線配套的重要設施和設備，BFS生產(chǎn)流程示意圖如下：
? 潔凈廠房
各功能間的設置應符合無菌工藝要求，更衣間的設置要符合無菌更衣要求、稱量間一定要負壓、BFS機器灌裝部分要有C級背景下的A級層流保護、灌裝間要實施懸浮粒子和微生物的動態(tài)監(jiān)測。因產(chǎn)品輸送通道的起點在A級層流區(qū)，終點在普通生產(chǎn)區(qū)，所以產(chǎn)品通道的兩端要有大于30 Pa的壓差。
? 制水系統(tǒng)
工藝用水是無菌產(chǎn)品生產(chǎn)的重要原料，在配制和CIP/SIP過程中，應保證工藝用水的各項指標不超標。工藝用水的分配系統(tǒng)可以CIP/SIP，純化水系統(tǒng)的過濾罐必須可以滅菌，并保證按經(jīng)過驗證的SOP進行清洗，要在源頭上嚴控工藝用水的內(nèi)毒素；純蒸汽供應及分配系統(tǒng)是SIP的關鍵設備，要有足夠的產(chǎn)汽量和壓力，輸送管線必須可以有效地排除冷凝水。冷凝水的存在會導致SIP失敗。注射用水和純蒸汽應在使用點加裝除菌過濾器。
? 壓縮氣體系統(tǒng)
在BFS工藝中為保證CIP/SIP的效果，最大限度地減少殘留量，原則上不使用輸送泵，用潔凈的壓縮空氣或惰性氣體做動力輸送物料。壓縮氣體直接與物料接觸，必須保證壓縮氣體無菌、無油、無水、無不溶性微粒。壓縮氣體的輸送系統(tǒng)要有活性炭過濾器用于吸附蒸發(fā)狀態(tài)的油霧和異味，壓縮氣體使用點要安裝除菌過濾器，氣體過濾器應列入完整性檢測范圍之內(nèi)。
? 可以 CIP/ SIP 的無菌配液系統(tǒng)
無菌配液系統(tǒng)由配液罐、無菌儲罐、稱重模塊、除菌過濾器、閥門、工藝管線等組成。要求進入無菌儲罐的物料要達到無菌要求，并可在無菌狀態(tài)下保存較長時間。這一系統(tǒng)在工藝過程中要進行CIP/SIP，要求耐高壓、耐高溫、無殘留。
? 后處理設備
因BFS產(chǎn)品在加工的過程中，各部位都存在密封不嚴和泄漏的可能，因此要有一個與之配套的檢漏設備。在產(chǎn)品內(nèi)包裝打印名稱及批號信息時應配備塑料安瓿印字機，如果采用貼標簽方式，應考慮粘合劑遷移問題。
▲ BFS生產(chǎn)流程示意圖
在基于BFS技術的無菌液體制劑無菌驗證方面，我們主要從以下幾方面入手：
? 擠出工藝驗證
對于新的吹灌封設備有必要采用一定的方法證明吹灌封設備生產(chǎn)的包裝容器是無菌無熱原的，通過對塑料顆粒染菌對比實驗，經(jīng)2015版藥典四部1100生物檢查法驗證容器無菌、無熱源。
? 在線清潔驗證
吹灌封設備的清潔驗證通過操作屏幕設定，在線清洗過程是自動運行的，這些設定的清洗參數(shù)需要經(jīng)過驗證，只有通過驗證后才能夠用于生產(chǎn)，確保生產(chǎn)產(chǎn)品不會帶入超過限度的污染物。
完整清潔驗證程序還應該包括溶液的配制系統(tǒng)、溶液輸送管線和稱量原材料使用的工器具等，清潔驗證通常包括設備的評估、清洗操作規(guī)程的評估和清潔標識物的選擇與殘留限度的計算。
? 在線滅菌驗證
在線滅菌使用的是飽和蒸汽滅菌，采用設置在管線上固定位置的熱電阻來進行控制和監(jiān)測。在線滅菌過程中，純蒸汽的影響最大，當純蒸汽壓力不夠、純度不夠或者流量不夠時會導致在線滅菌過程某點或者幾個監(jiān)測點的溫度達不到設定值或者在設定值上下波動，影響結果。
? 過濾器驗證
在吹灌封無菌工藝中會使用產(chǎn)品過濾器和空氣過濾器，當然某些產(chǎn)品（例如混懸液）可能不會使用產(chǎn)品過濾器。過濾器的驗證包括過濾器性能確認和過濾工藝驗證兩部分，主要測試項目有微生物截留測試、可提取物、與產(chǎn)品的相容性、產(chǎn)品吸附、完整性測試等。
? 容器密封性驗證
在吹灌封無菌工藝中，容器的封口是自動完成的，容器在灌封完成后立刻由頭模進行密封。在封口不嚴的情況下，采用常規(guī)的真空檢漏法很容易檢測出來，但是極其細小的孔隙，常規(guī)方法很難檢出。通常采用微生物侵入法驗證容器的密封性能。
? 吹灌封無菌工藝的合格條件
對于一項無菌生產(chǎn)工藝，最終的判斷方法就是通過培養(yǎng)基模擬灌裝試驗，吹灌封無菌工藝也不例外，雖然它被證明具有良好的無菌保障能力，但是每個項目的生產(chǎn)環(huán)境、生產(chǎn)條件、人員等并不是完全一樣的，而且在 2010 版 GMP 附錄一無菌藥品中也規(guī)定了所有無菌工藝必須通過培養(yǎng)基模擬灌裝試驗。
BFS技術無菌液體制劑生產(chǎn)線
? 優(yōu)勢
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具有良好的無菌灌裝條件；
-
具有很高的自動化程度；
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生產(chǎn)效率及精度較高；
-
適用不同規(guī)格、不同劑型制劑；
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使用安全，符合環(huán)保要求，綜合成本低；
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適合生物藥、血液制品及熱不穩(wěn)定等非終滅無菌制劑的生產(chǎn)。
? 劣勢
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前期生產(chǎn)線一次性投入成本高；
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BFS模塊空調系統(tǒng)需獨立，潔凈廠房要求較高；
- 塑料容器相容性需要進行嚴格的風險評估。
-END-
北京新領先醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司于2019年初成立了吸入制劑事業(yè)部，為藥學板塊八大事業(yè)部之一，專業(yè)從事吸入制劑從生產(chǎn)線設計、仿制藥及改良型創(chuàng)新藥開發(fā)、產(chǎn)業(yè)化技術轉移到注冊申報研發(fā)服務，為客戶提供完整解決方案。
吸入制劑事業(yè)部在國際認可的ISO9001質量管理體系下運行，組織架構、管理制度和研發(fā)流程成熟?，F(xiàn)有研發(fā)人員近50人，50%以上為碩士學歷，主要研究及管理人員具有10年以上國內(nèi)外項目管理、藥品開發(fā)、生產(chǎn)轉化及注冊申報經(jīng)驗。
事業(yè)部具有完整的實驗室和符合GMP要求的中試放大制劑設備，包括配液系統(tǒng)（具有加熱和冷卻功能）、囊式過濾器、高剪切均質機、微射流納米均質機、安瓿熔封機、濕熱滅菌柜、無菌隔離器、吹灌封（BFS）一體機等，能滿足吸入制劑藥學研究階段各項需求，并配備良好的霧化特性檢測設備，液相色譜、氣相色譜和大型質譜類質量檢測設備及符合法規(guī)的網(wǎng)絡版數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)，為整個藥學研發(fā)部分提供保障。
目前吸入制劑事業(yè)部在研品種10余個，多個品種已進入產(chǎn)業(yè)化階段，積累了豐富的產(chǎn)品開發(fā)和申報經(jīng)驗，能夠高效的幫助企業(yè)完成申報注冊工作，獲得生產(chǎn)批件。
