ICH Q7A 對于原料藥（Active Pharmaceutical Ingredient, API）的定義：
任何旨在供生產(chǎn)一種藥物制劑，并作為其活性成分的物質(zhì)或混合物，這類物質(zhì)旨在疾病的診斷、治療、緩減、處置和預(yù)防及影響人體的結(jié)構(gòu)和功能等方面發(fā)揮藥理作用或其他的直接效益。
根據(jù)原料藥的合成工藝，結(jié)合藥典（包括USP, EP, ChP, JP等）收載相關(guān)雜質(zhì)對其中可能存在的有機(jī)雜質(zhì)進(jìn)行了理論分析和檢測，確定是否訂入標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行常規(guī)控制?？赡艽嬖诘挠袡C(jī)雜質(zhì)有：
重點：有機(jī)雜質(zhì)研究范圍需要包括所有藥典（包括USP, EP, ChP, JP及其他法定標(biāo)準(zhǔn)，如進(jìn)口注冊標(biāo)準(zhǔn)，藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)等）收載相關(guān)雜質(zhì)，無論原料藥工藝是否產(chǎn)生。
-
根據(jù)原料藥的合成工藝，API分子結(jié)構(gòu)，相關(guān)EMA審評報告，IF文件和化學(xué)機(jī)理分析初步確定降解雜質(zhì)。
-
采用有關(guān)物質(zhì)方法驗證專屬性-強(qiáng)制降解驗，高溫（高于加速10°C），高濕(RH92.5%)，酸(0.1~1.0M)、堿（0.1~1.0M）、氧化（30%H2O2）、光照保證至少有一個條件下降解5%~10%左右，確定雜質(zhì)降解途徑。
穩(wěn)定性期間增長，接近或大于鑒定限0.10%的降解雜質(zhì)需要鑒定，并納入API質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行常規(guī)控制；大于界定限0.15%降解雜質(zhì)，尚未進(jìn)行毒理學(xué)試驗證明限度合理性，需要進(jìn)行毒理學(xué)試驗，證明安全性；或者優(yōu)化結(jié)晶工藝，改善晶型、晶癖、粒徑等因素，增強(qiáng)API的穩(wěn)定性，不出現(xiàn)大于界定限0.15%的降解雜質(zhì)。
開發(fā)有關(guān)物質(zhì)相關(guān)方法檢測上述有機(jī)雜質(zhì)，雜質(zhì)控制策略如下：
根據(jù)生產(chǎn)工藝和警示結(jié)構(gòu)，確定產(chǎn)生致突變雜質(zhì)，并依據(jù)ICH M7進(jìn)行如下分類，確定相應(yīng)的控制限度。
? 關(guān)注隊列（比一般致突變性還毒）
已確定的某些結(jié)構(gòu)基團(tuán)具有較高的致癌性，即使攝入量低于TTC水平，理論上仍會具有高致癌風(fēng)險，這類高效致癌性致突變致癌物，被稱為關(guān)注隊列，其中包括黃曲霉毒素類、N-亞硝基化合物、烷基-氧化偶氮基化合物。
? 致突變雜質(zhì)
開發(fā)致突變雜質(zhì)相關(guān)方法檢測原料藥中致突變雜質(zhì)，雜質(zhì)控制策略如下：
根據(jù)終產(chǎn)品合成工藝，結(jié)合ICH Q3C，確定控制策略如下：
根據(jù)ICH Q3D指導(dǎo)原則，不同類型原料藥至少需要研究如下元素雜質(zhì)：
原料藥元素雜質(zhì)控制需要進(jìn)行風(fēng)險評估，主要從以下6個方面進(jìn)行風(fēng)險評估確定雜質(zhì)控制策略，如下：
-
起始原料生產(chǎn)工藝引入
-
API生產(chǎn)工藝引入
-
生產(chǎn)設(shè)備引入
-
工藝用水引入
-
包材引入
-
元素雜質(zhì)變異性評價（三批檢測數(shù)據(jù)）
經(jīng)過上述一系列風(fēng)險評估和相關(guān)檢測數(shù)據(jù)，確定原料藥中元素雜質(zhì)最終控制策略：
? API的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
根據(jù)中國藥典格式，包括性狀、鑒別、檢查和含量。
-
性狀：包括外觀，味道，溶解度，熔點，比旋度等
-
鑒別：至少有兩個專屬性鑒別，包括IR鑒別，UV鑒別，HPLC鑒別，化學(xué)鑒別
-
檢查：有關(guān)物質(zhì)，異構(gòu)體，殘留溶劑，水分，干燥失重，熾灼殘渣，重金屬，氯化物，硫酸鹽等（除性狀，鑒別，含量外其他所有項目）
-
含量：含量通常不小于98.5%（中國藥典沒有規(guī)定上限，默認(rèn)101.0%）
API質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)參照所有相關(guān)藥典，檢測項目覆蓋所有藥典，檢測限度選取藥典最嚴(yán)格的限度制定，如下：
*特定雜質(zhì)，藥典雜質(zhì)編號可能不一樣，進(jìn)行對比研究時，要一一對應(yīng)。
標(biāo)準(zhǔn)原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（加粗必有項目）
（*加粗字體，標(biāo)準(zhǔn)中必須包含項目，常規(guī)字體根據(jù)實際檢測結(jié)果定是否增訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）
通過EMA審評報告或IF文件，可以了解包材和穩(wěn)定性相關(guān)信息，主要對光是否敏感，對熱是否敏感，是否具有吸濕性等。
穩(wěn)定性考察內(nèi)容：影響因素考察（包括包材研究）
-
光，在白熾燈和UV燈照射下，總照度不低于1.2×106Lux·hr，UV不低于200w·hr/m2。放置11天，在0、5、11天取樣。若前期調(diào)研，對光敏感，需要進(jìn)行多種放置條件，帶包裝和裸放，確定對光是否敏感，證明包材合理性
-
熱，高于加速溫度10°C，放置30天，在0、5、10、30 天取樣，裸放
-
濕，在25°C,90%±5%，放置30天，在0、5、10、30天取樣，裸放，若前提調(diào)研產(chǎn)品具有吸濕性，帶包裝和裸放，確定是否具有吸濕性，證明包材合理性
? 穩(wěn)定性考察內(nèi)容-加速和長期穩(wěn)定性（常溫條件下）
批次要求：采用注冊批次三批；包裝：市售包裝一致
加速： 40±2°C，75%±5%；中間：30±2°C，65%±5%
長期：25±2°C，60%±5%
取樣頻率：加速：0、1、2、3、6；長期：0、3、6、9、12、18、24、36、48
監(jiān)控項目：加速6個月，長期12、24、36、48個月需要進(jìn)行全檢；
其他項目可根據(jù)穩(wěn)定性變化項目進(jìn)行考察
顯著變化：對于API來說，超出限度，就是顯著變化
? 穩(wěn)定性考察內(nèi)容-加速和長期穩(wěn)定性（冷凍條件下）
批次要求：采用注冊批次三批；包裝：市售包裝一致
長期：-20±5°C 取樣頻率：長期：0、3、6、9、12、18、24、36、48
監(jiān)控項目：長期12、24、36、48個月需要進(jìn)行全檢；其他項目可根據(jù)穩(wěn)定性變化項目進(jìn)行考察
備注：了解短期偏離儲藏條件（運輸或搬運過程）對API影響，即采用一批原料藥，在略高溫度（5±3°C/25±2，60%±5%），放置適當(dāng)時間（例如10天，20天或1個月）且取樣更頻繁的測試論證
參考文獻(xiàn)
ICH Q7 活性藥物成分（API）的GMP指南
ICH Q3A 新原料藥中雜質(zhì)
ICH Q3C 殘留溶劑的指導(dǎo)原則
ICH Q3D 元素雜質(zhì)指導(dǎo)原則
EMA殘留溶劑指南
EMA關(guān)于沙坦藥品中亞硝胺風(fēng)險評估報告
80號文化學(xué)藥品新注冊分類申報資料要求
-END-
關(guān)于我們：
原料藥研究事業(yè)部現(xiàn)有研發(fā)人員近百人，近80%為碩士或博士學(xué)歷。由具有10年以上國內(nèi)外項目管理、藥品開發(fā)、生產(chǎn)轉(zhuǎn)化、注冊申報經(jīng)驗人員作為主要研究和管理者，形成具有集產(chǎn)品立項、高端中間體、工藝開發(fā)、質(zhì)量全面研究、產(chǎn)業(yè)化轉(zhuǎn)移、中美雙報、單制劑原料藥評價于一體的原料藥全產(chǎn)業(yè)鏈構(gòu)架。
事業(yè)部由6大中心組成，分別是工藝研發(fā)中心、產(chǎn)業(yè)化中心、質(zhì)控中心、雜質(zhì)中心、注冊中心和技術(shù)服務(wù)中心。工藝研發(fā)中心主要包含抗生素研發(fā)平臺、創(chuàng)新工藝研發(fā)平臺、復(fù)雜藥物分析研發(fā)平臺、結(jié)晶研發(fā)平臺和原料藥粉體學(xué)研究平臺。產(chǎn)業(yè)化中心主要包含起始原料、API資質(zhì)控制平臺、工藝驗證、技術(shù)轉(zhuǎn)移風(fēng)險控制平臺。質(zhì)控中心主要包含方法學(xué)建立和驗證平臺、雜質(zhì)研究技術(shù)包服務(wù)平臺。雜質(zhì)中心主要包括雜質(zhì)制備、MS檢測和公共對照品控制等。注冊中心注冊經(jīng)驗豐富，可以承接中美雙報。技術(shù)服務(wù)中心服務(wù)于立項、市場、制劑、采購部等與原料相關(guān)的技術(shù)支持。
新領(lǐng)先醫(yī)藥原料藥事業(yè)部可以助力廣大業(yè)內(nèi)中間體生產(chǎn)商實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)升級為原料藥供應(yīng)商、助力制藥企業(yè)快速確定起始原料供應(yīng)商、快速完成研發(fā)、轉(zhuǎn)移、注冊申報，獲得生產(chǎn)批件。??????????
