圣諾制藥創(chuàng)始人 陸陽博士
2018年8月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了首個(gè)RNAi（RNA干擾）藥物Patisiran，用于治療遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性引起的周圍神經(jīng)疾病。也正是在那一年，圣諾制藥抗腫瘤RNAi候選新藥STP705的數(shù)個(gè)IND在美獲通過，適應(yīng)癥覆蓋晚期肝膽管細(xì)胞癌（CCA）、原位皮膚鱗狀細(xì)胞癌（isSCC）、非黑色素瘤皮膚癌（NMSC）。
業(yè)界通常把Patisiran的上市，看作是RNAi這一諾貝爾獎成果從概念走向商業(yè)應(yīng)用的里程碑。的確，隨后的2019年，Alnylam另一款新藥Givosiran也拿到NDA。而諾華借由97億美元收購案獲得的Inclisiran，更是將對RNAi療法的期待從罕見病拓展到心血管這一巨大需求市場。
但如果從更長的發(fā)展周期來看，尚在臨床階段的STP705，其價(jià)值似乎仍有待公眾重新認(rèn)識。
2020年12月，圣諾制藥公布了一項(xiàng)STP705治療皮膚鱗狀細(xì)胞癌（SCC，其最早期的形式是isSCC）的2a期臨床試驗(yàn)結(jié)果。
整個(gè)試驗(yàn)共入組25名患者，每5名分為一組。這五組分別給予從10微克到120微克不同的劑量。受試者每周接受一次STP705注射，重復(fù)注射六周。
五組試驗(yàn)結(jié)果分析觀察到了一個(gè)明確的劑量依賴療效曲線。76%的患者（19/25）實(shí)現(xiàn)組織學(xué)觀察腫瘤細(xì)胞完全清除；兩個(gè)最優(yōu)劑量組的療效，達(dá)到90%的患者（9/10）實(shí)現(xiàn)組織學(xué)觀察腫瘤細(xì)胞的完全清除。
“2019年3月份正式開始試驗(yàn)，中間雖然受到COVID-19的一些影響，最終還是順利完成了，現(xiàn)在主要是做一些收集結(jié)果和總結(jié)的工作。
”圣諾制藥創(chuàng)始人、總裁兼首席執(zhí)行官陸陽回應(yīng)道，“我們是全世界唯一一家在二期臨床抗腫瘤試驗(yàn)上，用核酸藥物來做成功的，而且成功率還這么高——90%的治愈率已經(jīng)優(yōu)于手術(shù)方案，這是非常好的臨床應(yīng)用。臨床醫(yī)生跟我說，STP705獲批上市，就將是‘Game Change’（改變游戲規(guī)則）的存在。”
此前，Arrowhead、Dicerna、Silence等幾家RNAi龍頭，未嘗沒有在抗腫瘤領(lǐng)域嘗試過?？烧珀戧査f，到了二期臨床，沒有一家能夠跑出來。陸陽分析，failed的原因一方面在于靶點(diǎn)沒有選對，其次導(dǎo)入系統(tǒng)有效性仍不夠，臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)也有待改進(jìn)。
與之相對，STP705的2a期臨床試驗(yàn)結(jié)果，因?yàn)閷?shí)現(xiàn)了高比例的組織學(xué)腫瘤細(xì)胞完全清除這個(gè)皮膚癌治療黃金標(biāo)準(zhǔn)而具有標(biāo)桿意義。
圣諾制藥首席醫(yī)療官M(fèi)ichael Molyneaux認(rèn)為，除了安全指標(biāo)，更重要的是試驗(yàn)中沒有出現(xiàn)用藥后的皮膚局部反應(yīng)，這對謀求手術(shù)切除病灶的替代方法的患者和臨床醫(yī)生來說，其價(jià)值不言而喻。
圣諾制藥通過探索性免疫組織化學(xué)（IHC），分析一部分來自臨床試驗(yàn)中治療前和治療后的組織學(xué)樣本，針對STP705的作用機(jī)制展開進(jìn)一步研究。
結(jié)果表明，治療后病灶中靶標(biāo)基因TGF-β1和COX-2的表達(dá)受到顯著抑制；幾個(gè)關(guān)鍵腫瘤相關(guān)生物標(biāo)志物（包括Ki67、NF-kB、B-Catenin）的表達(dá)顯著下調(diào)。與此同時(shí)，在治療后的腫瘤病灶中可觀察到CD8+和CD4+T細(xì)胞浸潤增加現(xiàn)象，由此支持TGF-β1靶標(biāo)敲低后的抗腫瘤作用。
基于此次結(jié)果，圣諾制藥計(jì)劃專門開展關(guān)于isSCC的2b期臨床試驗(yàn)，并將擴(kuò)大其臨床適應(yīng)癥，如皮膚表層基底細(xì)胞癌、肝細(xì)胞癌（HCC）和肝膽管癌、增生性瘢痕和瘢痕疙瘩無瘢痕愈合等治療應(yīng)用。
如何理解圣諾制藥的這一突破？STP705成功背后的開發(fā)策略是什么？針對這些焦點(diǎn)問題，寫意君對陸陽進(jìn)行了專訪。
雙靶點(diǎn)，多平臺：打造業(yè)界新“標(biāo)桿”
RNAi的出現(xiàn)被行業(yè)寄予厚望，各種基于這一技術(shù)開發(fā)的小核酸藥物，正在掀起現(xiàn)代制藥的“第三次浪潮”。援引廣證恒生的預(yù)測，小核酸藥物2025年全球的市場空間將遠(yuǎn)超100億美元。
當(dāng)前已知的靶基因有2000多個(gè)，但小分子和大分子方面真正能成藥的靶點(diǎn)只有400-500個(gè)。小核酸藥物能夠攻擊mRNA（信使RNA）層面，而不同靶基因的mRNA除序列不同外，在可攻擊性質(zhì)上非常相似。
因此，小核酸藥物的靶點(diǎn)非常豐富，可治療的疾病譜范圍很廣。加之小核酸藥物的長效機(jī)制，例如Inclisiran，只需每半年給藥一次即可降低膽固醇水平，這也會很大程度上改變疾病的治療方式。
RNAi技術(shù)原理
“相當(dāng)于說，核酸干擾藥物不僅是可以進(jìn)入靶向治療的主流，而且很有可能會把一些原有的抗體藥物市場replace，甚至是擠出去。”陸陽一方面指出小核酸的想象空間，另一方面也提醒說，受Alnylam推出GalNac共軛連接技術(shù)在RNAi領(lǐng)域取得成功的影響，行業(yè)出現(xiàn)一種“將RNAi與GalNac劃等號”的誤解。
RNAi藥物易降解，難以被靶細(xì)胞內(nèi)吞，故而遞送技術(shù)成為產(chǎn)業(yè)發(fā)展的一大瓶頸。大多數(shù)RNAi藥物憑借GalNac技術(shù)，從肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞表面進(jìn)入胞內(nèi)，抑制相應(yīng)靶點(diǎn)基因的表達(dá)，但反過來看，它也限制了RNAi藥物的應(yīng)用——只解決和肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞相關(guān)的疾病。
除了GalNac，Alnylam還開發(fā)出脂質(zhì)納米粒（LNP）導(dǎo)入技術(shù)。它將RNAi藥物閉合包裹在脂質(zhì)體內(nèi)，確保在血液循環(huán)中不被腎臟過濾清除，從而成功被靶細(xì)胞所攝取。然而，由于規(guī)?；a(chǎn)工藝復(fù)雜，其快速應(yīng)用也受到限制。
在此基礎(chǔ)上，圣諾制藥先后打造了多肽納米（PNP）技術(shù)、小肽半乳糖胺偶聯(lián)（PDoV-GalNAc）技術(shù)、小核酸化藥偶聯(lián)（siRNA-chemo-conjugate）技術(shù)等平臺。尤其是PNP導(dǎo)入技術(shù)，在進(jìn)入細(xì)胞的靶向性和效率上較之LNP、GalNac更勝一籌，有望將RNAi藥物推向腫瘤治療、纖維化治療和抗病毒治療等領(lǐng)域。
自90年代開始在諾華履職7年的陸陽，一直從事基因治療，對各類導(dǎo)入系統(tǒng)的優(yōu)劣諳熟于心。2000年，陸陽創(chuàng)辦了第一家公司Intradigm時(shí)，選中的就是PNP導(dǎo)入技術(shù)。Intradigm雖于2006年被基因泰克等巨頭收購，關(guān)于這套技術(shù)的專利卻被陸陽握在手里，這也成為其創(chuàng)立圣諾制藥的核心資產(chǎn)之一。
PNP導(dǎo)入技術(shù)
“PNP導(dǎo)入siRNA作為抑制劑，首先得想到選擇什么靶點(diǎn)。”陸陽表示，“不同于阻礙腫瘤信號通道的傳統(tǒng)靶向方式，或者細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物，我們知道納米顆粒可以進(jìn)入到腫瘤微環(huán)境中的不同細(xì)胞類型里，如果能夠找出其中的一兩個(gè)影響因子，那么抗腫瘤的效果將會更好。”
STP705選擇的TGF-β1、COX-2兩個(gè)靶點(diǎn)，恰好滿足了陸陽的設(shè)想。
長期以來，TGF-β1都被認(rèn)為具有多種抗腫瘤作用，但包括輝瑞、默沙東在內(nèi)推進(jìn)相關(guān)藥物開發(fā)時(shí)，都遇到了三期臨床的心血管毒性。COX-2也存在類似問題，高劑量時(shí)容易產(chǎn)生負(fù)面的抑制作用。
那么，圣諾制藥為什么選擇這兩個(gè)靶點(diǎn)？陸陽說，正因?yàn)镻NP技術(shù)可以將藥物限定在某一組織中，而不會在全身暴露，引起整體的毒性反應(yīng)。“比如說，我們讓它去到肝臟腫瘤，靜脈給藥后，它就不會跑到心臟、腦組織等其他地方。這是我們PNP技術(shù)的優(yōu)勢。”
陸陽認(rèn)為，此次STP705的TGF-β1、COX-2雙靶點(diǎn)基因沉默數(shù)據(jù)，驗(yàn)證了其在腫瘤治療中的關(guān)鍵作用，以及這一新穎的雙靶點(diǎn)抑制策略優(yōu)勢。
中美兩地協(xié)同布局，循序推進(jìn)產(chǎn)品落地
一個(gè)值得注意的差異在于，盡管不少RNAi候選藥物都以肝臟為目標(biāo)，并有向其他組織擴(kuò)容的趨勢，但應(yīng)用到皮膚疾病上的案例尚不多見。
2010年，圣諾制藥與香雪制藥達(dá)成合作，共同研制用于無疤痕皮膚傷口愈合的小核酸新藥STP705。而2018年正式獲批進(jìn)入抗晚期CCA領(lǐng)域前，STP705已分別在美中兩地開展減少增生性瘢痕適應(yīng)癥的臨床。
“不要小看皮膚疾病，”陸陽以STP705以治療SCC的2a期試驗(yàn)為例，解釋圣諾制藥的切入思路，“尤其是皮膚鱗狀細(xì)胞癌，它的轉(zhuǎn)移會引起其他組織的嚴(yán)重性反應(yīng)。另外從效率看，皮膚癌癥屬于表面局部用藥，反饋比其他腫瘤所需要觀察的兩年時(shí)間更快，實(shí)際上只需兩個(gè)半月就能看到結(jié)果，所以我們25個(gè)病人能夠很快完成。”
12月初，圣諾制藥宣布收到FDA通知，針對STP705進(jìn)入多種類型肝癌的一期臨床的計(jì)劃開放綠燈。某種程度上，這便是“循序漸進(jìn)”策略的一個(gè)階段性成果。
具體而言，STP705治療肝癌的工作將在2021年1月啟動。第一步是以CT介導(dǎo)的顯微手術(shù)進(jìn)行局部用藥治療；到第二季度，研究重點(diǎn)為全身靜脈給藥，雖然靶點(diǎn)不變，但制劑上稍有不同，確保藥物進(jìn)入到肝組織的腫瘤里；由于圣諾制藥的納米顆粒對腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞，包括肺泡的內(nèi)皮細(xì)胞具備一定靶向性，第三季度STP705預(yù)計(jì)啟動關(guān)于肺癌的臨床。
“這是縱向來看，我們還有橫向的計(jì)劃，比如說，推進(jìn)到靜脈給藥的肝癌臨床時(shí)，可以開展‘basket study（籃子研究）’，將膽管癌、HCC、胰腺癌、直腸癌肝轉(zhuǎn)移等不同適應(yīng)癥的病人納入到這個(gè)研究里，觀察STP705對哪部分患者的治療效果更好，在關(guān)鍵性注冊臨床時(shí)針對性找出主病來做三期。”陸陽進(jìn)一步補(bǔ)充說。
陸陽將圣諾制藥定位成一個(gè)Global Player，這不僅因?yàn)樽约菏荝NAi領(lǐng)域的pioneer，還包括整個(gè)團(tuán)隊(duì)的綜合屬性。陸陽表示，世界范圍內(nèi)，圣諾制藥是專門從事RNAi藥物開發(fā)的公司中，唯一一家實(shí)現(xiàn)中美兩地設(shè)立規(guī)?；膐peration（中國約有60人，美國約有40人），并且無論是在技術(shù)、資金還是人才方面，都充分利用兩地的優(yōu)勢。
目前，圣諾制藥主要“以美國為出發(fā)點(diǎn)，然后向中國發(fā)展”，因?yàn)?ldquo;美國臨床上臨床更快”，“而中國的二三期病人多”。這種影響也體現(xiàn)在圣諾制藥的產(chǎn)品鏈。
STP705已有三個(gè)適應(yīng)癥在美拿到FDA的孤兒藥認(rèn)證，包括原發(fā)硬化性膽管炎、膽管癌和HCC（最常見的原發(fā)性肝癌類型）。但在全球水平上，每年約有84萬人被診斷出原發(fā)性肝癌，中國占了近50萬。也就是說，圣諾制藥借助孤兒藥制度的便利性，在美國推進(jìn)前期臨床，當(dāng)接近NDA時(shí)，再將中國納入到全球多中心的試驗(yàn)方案，以實(shí)現(xiàn)美國NDA后藥物快速在中國獲批，而幾乎不用再做新的臨床。
陸陽提醒說，鼻咽癌、食道癌、胃癌等其他在美國都是孤兒藥的癌種，卻都是國內(nèi)特有的常見病。一旦利用好兩地的優(yōu)勢，將很大程度推動管線的研發(fā)進(jìn)展。
圣諾制藥研發(fā)管線
在STP705之外，圣諾制藥還儲備了十幾個(gè)從靶點(diǎn)選擇到給藥途徑各異的品種，例如從PD-L1/VEGFR-2抗體聯(lián)用獲得啟發(fā)的STP355，采用的就是VEGFR-2（調(diào)節(jié)新生血管生成）和TGF-β1（調(diào)節(jié)腫瘤免疫）的靶點(diǎn)結(jié)合設(shè)計(jì)。
“沿著這個(gè)方向，過去的十幾年，我們積累了很多對相應(yīng)的靶點(diǎn)都具備良好抑制作用的小核酸藥物，一旦看到某個(gè)雙抗在二期臨床表現(xiàn)不錯(cuò)，我們就可以從庫里迅速篩選是否有相應(yīng)的siRNA來做成抑制劑。”陸陽解釋道，“siRNA抑制劑和抗體抑制劑機(jī)制不同，前者能夠直接blocked造成這些疾病蛋白的生成過程，效率更高。”
此次STP705的試驗(yàn)結(jié)果，進(jìn)一步確證了上述思路的可行性。未來，通過RNAi與抗體、小分子藥物的聯(lián)用，圣諾制藥有望從另一個(gè)角度把冷腫瘤變成熱腫瘤，達(dá)到更好的治療效果。陸陽透露，在早前做的肝癌小鼠模型中，STP705與PD-L1協(xié)同已獲得很好的反饋。
耕耘RNAi領(lǐng)域20余年后，陸陽正迎來成果收獲期。今年10月，圣諾制藥拿到了1.05億美元的D輪融資，目前正在準(zhǔn)備Pre-IPO輪。陸陽希望，圣諾制藥能夠盡早進(jìn)入公共資本市場，并有更多成功的臨床試驗(yàn)為病患提供更多更好的治療手段。
110102000668（1）號