19世紀(jì)末，外科醫(yī)生WilliamColey報道將滅活的細(xì)菌注入肉瘤中可導(dǎo)致腫瘤縮小后，免疫學(xué)與腫瘤學(xué)這兩個領(lǐng)域就有了聯(lián)系。此后，人們對免疫監(jiān)視與腫瘤的發(fā)生發(fā)展相互關(guān)系的認(rèn)識快速發(fā)展，使得腫瘤的治療取得了很大進(jìn)步，目前免疫治療在多種腫瘤中均有研究。
人體免疫系統(tǒng)是保護(hù)機(jī)體不受外界疾病侵襲的關(guān)鍵保障。腫瘤的免疫治療就是通過増強(qiáng)機(jī)體的免疫反應(yīng)或利用各種方法刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)反應(yīng)來抵抗腫瘤細(xì)胞,。近年來,國內(nèi)外腫瘤的免疫治療發(fā)展迅速,被認(rèn)為是繼手術(shù)、放療、化療之后，對腫瘤有明確效果的又一重要治療方法,已廣泛應(yīng)用于多種惡性腫瘤的治療。
腫瘤細(xì)胞為什么能夠逃避免疫監(jiān)測
腫瘤細(xì)胞十分狡猾，如果說免疫系統(tǒng)有100種殺死腫瘤的方法,腫瘤細(xì)胞就有101種方法逃避免疫系統(tǒng)的識別或攻擊,我們稱之為免疫逃逸。
科學(xué)家已經(jīng)提出多種腫瘤逃逸免疫監(jiān)視的可能機(jī)制，比如：
1.腫瘤細(xì)胞善于偽裝，通過特定抗原缺乏或改變，讓免疫細(xì)胞無法識別。
2.腫瘤細(xì)胞可以調(diào)節(jié)周圍環(huán)境中的細(xì)胞因子的數(shù)量，促進(jìn)免疫耐受微環(huán)境的形成，這些細(xì)胞因子的改變導(dǎo)致T細(xì)胞殺傷功能被抑制。
3.腫瘤可以上調(diào)免疫檢查點(diǎn)分子的表達(dá)，如PD-1和PD配體1，導(dǎo)致T細(xì)胞失去殺傷腫瘤的能力。
4.許多致癌細(xì)胞信號通路最初被認(rèn)為只用于加速細(xì)胞分裂和生長，現(xiàn)在也被認(rèn)為是介導(dǎo)免疫逃逸的因子。
健全的免疫系統(tǒng)，能對腫瘤的生成起到監(jiān)視的作用。但是，當(dāng)腫瘤能在人體中被檢測到的時候，腫瘤細(xì)胞其實(shí)已經(jīng)逃脫了免疫系統(tǒng)對腫瘤的免疫監(jiān)視。所以，當(dāng)腫瘤生長出來時，免疫系統(tǒng)已經(jīng)輸了第一仗。腫瘤的免疫治療需要重新發(fā)動免疫系統(tǒng)來控制惡性腫瘤。
近年來，醫(yī)學(xué)界研究出了多種免疫治療的方法，包括細(xì)胞因子、T細(xì)胞(檢測點(diǎn)抑制劑、共刺激受體激動劑)、T細(xì)胞的改造、溶瘤病毒、疫苗等。
最初的免疫治療是利用影響免疫細(xì)胞活性的細(xì)胞因子和其他相關(guān)物質(zhì)的功能，比如IL-2，來那度胺，干擾素等。
近幾年,臨床應(yīng)用比較廣泛的免疫治療是免疫檢查點(diǎn)抑制劑和CAR-T療法，這兩種方法通過不同的策略來激活T細(xì)胞，讓T細(xì)胞重新發(fā)揮抗擊腫瘤的能力。
免疫檢查點(diǎn)抑制劑
免疫檢查點(diǎn)是免疫系統(tǒng)中起抑制作用的調(diào)節(jié)分子，其對于維持自身耐受、防止自身免疫反應(yīng)等至關(guān)重要。
比如PD-1（程序性死亡受體1）是T細(xì)胞表面的一個重要抑制受體，它的配體PD-L1（細(xì)胞程程序性死亡配體1）通常會表達(dá)在心臟，脾臟等器官的細(xì)胞上以避免T細(xì)胞對這些重要器官的細(xì)胞造成誤傷。狡猾的腫瘤細(xì)胞利用將PD-L1表達(dá)在自己表面以欺騙T細(xì)胞，從而得以逃脫T細(xì)胞的制裁。
PD-1/PDL1抑制劑是針對PD1/PDL1靶點(diǎn)的抗體制劑，可以阻止腫瘤細(xì)胞的PD-L1配體與T細(xì)胞的PD-1受體結(jié)合，從而重新激活T細(xì)胞達(dá)到消除腫瘤細(xì)胞的目的。
另一種免疫檢查點(diǎn)抑制劑是CTLA-4（細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4）抑制劑。CTLA-4也是T細(xì)胞的抑制受體，但不同的是CTLA-4的配體并不表達(dá)在腫瘤細(xì)胞上而是在APC（抗原提呈細(xì)胞）上。因此，CTLA-4抑制劑并不是將被腫瘤抑制的T細(xì)胞“正常化”而是進(jìn)一步增強(qiáng)人體自身免疫系統(tǒng)以達(dá)到消滅腫瘤細(xì)胞的目的。
CAR-T療法
CAR-T中文名稱是“嵌合抗原受體修飾的T淋巴細(xì)胞”。是對T細(xì)胞改造的方法之一。先從患者體內(nèi)抽出T細(xì)胞，CAR是一種分子修飾物，對T細(xì)胞進(jìn)行修飾，使其裝備能特異識別腫瘤細(xì)胞的導(dǎo)航系統(tǒng)和參與免疫反應(yīng)的其他分子等武器。
通過CAR修飾的T細(xì)胞回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，T細(xì)胞能夠精準(zhǔn)識別、消滅表達(dá)某種基因的腫瘤細(xì)胞。
除了臨床上已經(jīng)應(yīng)用的免疫治療，還有很多處在研究中的免疫治療方法。比如免疫檢查點(diǎn)抑制劑的其他潛在靶點(diǎn)，針對T細(xì)胞的共刺激受體激動劑，T細(xì)胞改造的其他方法，溶瘤病毒，疫苗等。
隨著對免疫系統(tǒng)在腫瘤發(fā)生、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移中作用的認(rèn)識不斷深入，惡性腫瘤的免疫治療將會取得不斷的進(jìn)步。目前臨床上免疫檢查點(diǎn)抑制劑已成為腫瘤患者的有效治療手段。針對各種惡性腫瘤和各種免疫治療聯(lián)合方案的研究正在進(jìn)行，這些結(jié)果值得我們期待。
110102000668（1）號