線粒體是能量代謝的工廠，也影響和調節(jié)著人類的壽命。線粒體功能下降會導致衰老，但是有趣的是，生命早期的輕度線粒體應激(線粒體在刺激下的適應性調節(jié))，線粒體產生的活性氧(ROS)又可能會延長壽命。
在線粒體中進行的三羧酸循環(huán)，是三大營養(yǎng)素(糖類、脂類、氨基酸)的最終代謝通路。這些營養(yǎng)素生物氧化后都會生成乙酰輔酶A(CoA)，然后進入三羧酸循環(huán)進行降解，這個過程對維持呼吸和產生能量十分重要。
那么，代謝物乙酰輔酶A和衰老之間有什么聯系？近日，發(fā)表在《ScienceAdvances》的一篇名為“NuRD mediatesmitochondrial stress–induced longevity via chromatin remodeling in response toacetyl-CoA level”的文章，首次揭示了代謝物乙酰輔酶A能通過重塑染色體來影響衰老的進程。
Doi:10.1126/sciadv.abb2529
具體而言，該項研究發(fā)現，乙酰輔酶A(CoA)作為一種線粒體的關鍵信號可調節(jié)衰老。因為當CoA降低時，會啟動組蛋白脫乙?；笍秃衔?NuRD)來給染色質進行加工(染色體重塑)，從而引起衰老。而當添加營養(yǎng)恢復乙酰輔酶A的水平時，又能逆轉壽命的減少。這些發(fā)現為延長人類壽命的研究奠定了重要的基礎。
當某些改變給線粒體造成壓力時，線粒體會啟動線粒體非折疊蛋白反應(UPRmt)來保護機體，這一機制可用于維持線粒體內的蛋白質穩(wěn)態(tài)。轉錄因子DVE-1(協助轉錄的蛋白因子)是胚胎發(fā)育和線粒體形態(tài)維持所必需的，也參與了UPRmt的信號傳導。
因此，研究小組首先利用免疫沉淀與蛋白質譜分析了線粒體應激反應通路中重要的轉錄因子DVE-1和NuRD復合體之間的關系。結果發(fā)現，NuRD復合體在調節(jié)線粒體應激反應中起特定作用，線粒體應激還會導致NuRD復合體的在核中積累。
UPRmt信號轉導中與DVE-1相關的NuRD(部分截圖)
線粒體應激反應下的NuRD復合體亞基在細胞核內積累
之前的研究發(fā)現，線粒體應激可誘導秀麗隱桿線蟲的腸細胞核整體的染色質重塑，而NuRD復合體又在染色質重塑中發(fā)揮著著作用。
因此，研究小組考察了野生型和NuRD突變型的動物中NuRD成分的變化對染色質結構的影響。結果發(fā)現，NuRD復合物是線粒體應激引起的染色質重塑所必需的。
那么，線粒體應激是如何引起NuRD誘導的染色質重塑的呢？接著，研究人員從線粒體應激時主要的代謝變化入手，考察了重要的代謝通路的參與者“乙酰輔酶A”對這些代謝信號的影響以及與NuRD誘導的染色體重塑之間的關系。
結果發(fā)現，降低線粒體電子傳輸鏈(ETC)的活性會影響線粒體呼吸功能，引起三羧酸循環(huán)(TCA)的參與者“乙酰輔酶A”的減少，從而導致組蛋白乙酰化減少和染色質重塑。
線粒體應激時乙酰輔酶A對染色質結構和NuRD復合體的影響(部分截圖)
以上的結果引發(fā)了研究人員的思考，既然，乙酰輔酶A的變化會導致染色質重塑，NuRD復合物是由線粒體應激引起的染色質重塑所必需的。那么，乙酰輔酶A和NuRD復合物之間又有什么聯系呢？
接下來，研究小組通過一系列的實驗結果發(fā)現，乙酰輔酶A是代謝中間體，在秀麗隱桿線蟲中通過NuRD復合體調節(jié)線粒體代謝狀態(tài)和表觀基因組。
乙酰輔酶A的減少會導致染色質結構改變(部分截圖)
總結一下以上結果，簡單來講，乙酰輔酶A水平降低后，能通過誘導NuRD復合體調控組蛋白乙酰化水平來重塑染色質結構。但是，這怎么和衰老有聯系了呢？
為了考察乙酰輔酶A影響衰老的機制，研究人員做了一個有趣的實驗，通過補充營養(yǎng)(檸檬酸鹽，乙酸鹽，丙酮酸鹽和葡萄糖)以恢復乙酰輔酶A水平，觀察在線粒體應激狀態(tài)下對動物壽命的影響。
結果令人驚訝：動物可以在發(fā)育過程中調節(jié)細胞代謝變化和膳食營養(yǎng)素的輸入水平，從而形成染色質結構，留下持久的表觀遺傳學特征，最終決定了衰老的進程。
膳食營養(yǎng)素影響線粒體應激誘導的壽命
總之，這項研究發(fā)現，線粒體應激可引起乙酰輔酶A的降低，NuRD復合體感受到乙酰輔酶A水平下降后，會在細胞核內累積并重塑染色質結構，從而影響壽命。而這種影響可通過補充營養(yǎng)素來適當干預，這為利用營養(yǎng)代謝調控機體衰老的研究提供了一個全新的思路。
參考資料：
[1] NuRDmediates mitochondrial stress–induced longevity via chromatin remodeling inresponse
toacetyl-CoA level
[2] A systematic RNAiscreen identifies a critical role for mitochondria in C. elegans longevity
[3] The metabolic regulation of aging
110102000668（1）號