131億美元收購(gòu) BMS能否延續(xù)心血管領(lǐng)域輝煌

10月10日訊　2019年11月，百時(shí)美施貴寶（BMS）以740億美元收購(gòu)新基公司（Celgene）。這筆巨額交易引發(fā)全球醫(yī)藥行業(yè)關(guān)注，成為醫(yī)藥并購(gòu)史上濃墨重彩的一筆。時(shí)隔不到1年，BMS再次出手。10月5日（美國(guó)時(shí)間），BMS宣布將以131億美元（225美元/股）現(xiàn)金收購(gòu)MyoKardia，創(chuàng)下了臨床階段制藥公司收購(gòu)規(guī)模的紀(jì)錄。消息宣布后，MyoKardia的股價(jià)隨即飆升58.5%。

 

　　圖表1. 并購(gòu)消息對(duì)MyoKardia股價(jià)的影響

　　來(lái)源：Google、中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

 

　　對(duì)于此次交易，BMS董事會(huì)主席兼CEO Giovanni Caforio博士認(rèn)為收購(gòu)MyoKardia公司進(jìn)一步加強(qiáng)了產(chǎn)品組合、管線(xiàn)和科學(xué)能力，并有望增加一個(gè)有意義的中長(zhǎng)期增長(zhǎng)驅(qū)動(dòng)力。Caforio博士認(rèn)為MyoKardia的mavacamten是一種很有前景的藥物，有潛力解決心血管疾病患者未滿(mǎn)足的重大醫(yī)療需求，能夠進(jìn)一步加強(qiáng)BMS的心血管領(lǐng)域。

 

 

　　Mavacamten是一類(lèi)新的直接肌球蛋白抑制劑（myosininhibitor）的首個(gè)候選藥物，它針對(duì)過(guò)度收縮和松弛受損、心肌能量和順應(yīng)性，旨在治療肥厚性心肌病（HCM，hypertrophic cardiomyopathy）。MyoKardia已經(jīng)將mavacamten推進(jìn)至多項(xiàng)后期臨床研究，觀(guān)察其治療梗阻性和非梗阻性HCM的潛力。

 

　　肥厚性心肌病（HCM）是一種慢性進(jìn)行性疾病，心肌過(guò)度收縮和左心室充盈能力下降，可導(dǎo)致衰弱癥狀和心臟功能障礙的發(fā)展。HCM最常見(jiàn)的病因是肌節(jié)（sarcomere）心肌蛋白的突變。約2/3的HCM患者為梗阻性HCM，其血液從心臟流出的路徑，即左心室流出道（LVOT），被增大和病變的肌肉阻塞，限制了血液從心臟流向身體其他部位。在非梗阻性HCM患者中，心肌增厚并不能阻斷LVOT，但是增大和硬化的心肌會(huì)引起舒張功能障礙。HCM導(dǎo)致患者疲勞或呼吸短促，影響日常生活，還會(huì)增加房顫、中風(fēng)、心衰和心源性猝死的風(fēng)險(xiǎn)。

 

　　HCM患者的心肌細(xì)胞肌節(jié)（sarcomere）中，肌球蛋白粗絲（myosin thick filament）和肌動(dòng)蛋白細(xì)絲（actin thin filament）之間具有過(guò)多的肌動(dòng)蛋白-肌球蛋白橫橋（cross-bridge）。Mavacamten通過(guò)抑制肌球蛋白（myosin），恢復(fù)合適數(shù)量的橫橋，從而使收縮性正常化，減少左心室肥厚并改善舒張期松弛。（圖表2） 目前尚無(wú)針對(duì)HCM的專(zhuān)門(mén)療法，癥狀可以用β受體阻滯劑和血液稀釋劑來(lái)緩解。諾華的心衰療法Entresto（沙庫(kù)巴曲/纈沙坦）也被超適應(yīng)癥用于緩解HCM癥狀。Mavacamten有可能成為首個(gè)針對(duì)HCM潛在病因的療法。

 

　　圖表2. Mavacamten治療HCM的作用機(jī)制示意

　　來(lái)源：MyoKardia公告、中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

 

　　BMS的CEO Giovanni Caforio在電話(huà)會(huì)議上，堅(jiān)稱(chēng)僅憑mavacamten在梗阻性HCM方面的前景，即可證明收購(gòu)MyoKardia是合理的。Caforio博士認(rèn)為梗阻性HCM適應(yīng)癥是一個(gè)“幾十億美元的機(jī)會(huì)”。每500人中就有1人患有HCM，使其成為最常見(jiàn)的遺傳性心血管疾病。在美國(guó)和歐盟，目前約有16-20萬(wàn)人被診斷為有癥狀的梗阻性HCM，據(jù)估計(jì)只有約25%的梗阻性HCM患者和約10%的非梗阻性HCM患者得到了診斷。以美國(guó)為例，估計(jì)HCM患者有54.4萬(wàn)例，但是診斷率僅有21%?？梢灶A(yù)見(jiàn)，隨著診斷率的提升，HCM治療市場(chǎng)的容量將會(huì)進(jìn)一步增長(zhǎng)。（圖表3）

 

　　圖表3. HCM在美國(guó)的流行病學(xué)情況

　　來(lái)源：MyoKardia公告、中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

 

 

　　在今年8月的歐洲心臟病學(xué)會(huì)大會(huì)（ESC Congress）上，MyoKardia公布了mavacamten的關(guān)鍵性III期臨床試驗(yàn)EXPLORER-HCM（NCT03470545）30周的結(jié)果。251例有癥狀梗阻性HCM患者被1：1隨機(jī)分成兩組，在30周內(nèi)每日口服一次mavacamten或安慰劑。全部患者滿(mǎn)足以下入排標(biāo)準(zhǔn)：LVOT梯度≥50mmHg、NYHAclass II-III（紐約心臟協(xié)會(huì)II-III級(jí)）癥狀、LVEF（左心室射血分?jǐn)?shù)）>55%，允許背景用藥?；颊咦畛趺刻旖邮?mg的劑量，在第8周和第14周有兩次機(jī)會(huì)根據(jù)心臟健康的血藥濃度測(cè)量將劑量調(diào)整到2.5mg和15mg之間。（圖表4）

 

　　圖表4. EXPLORER-HCM試驗(yàn)設(shè)計(jì)

　　來(lái)源：MyoKardia公告、中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

 

　　試驗(yàn)結(jié)果顯示，36.6%的隨機(jī)接受mavacamten治療的患者達(dá)到主要終點(diǎn)，相比之下，接受安慰劑的患者只有17.2%，且統(tǒng)計(jì)學(xué)差異顯著（p=0.0005）。Mavacamten治療的患者在癥狀、功能狀態(tài)和生活質(zhì)量的關(guān)鍵方面，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的改善，體現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)能力（pVO2，峰值耗氧量）改善、NYHA級(jí)別改善、LVOT阻塞梯度減少，以及患者報(bào)告結(jié)果分?jǐn)?shù)改善，如KCCQ-CSS（堪薩斯市心肌病問(wèn)卷-臨床總結(jié)評(píng)分）和HCMSQ-SoB（HCM癥狀問(wèn)卷呼吸急促子評(píng)分）。除了滿(mǎn)足主要和全部次要終點(diǎn)外，mavacamten的耐受性良好，安全性與安慰劑相似。（圖表5）

 

　　圖表5. EXPLORER-HCM試驗(yàn)結(jié)果統(tǒng)計(jì)分析

　　來(lái)源：ESC Congress 2020、中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

 

　　Mavacamten已經(jīng)被美國(guó)FDA授予突破性療法和孤兒藥資格認(rèn)定，作為有癥狀的梗阻性HCM的潛在療法。MyoKardia計(jì)劃在2021Q1向FDA提交新藥申請(qǐng)（NDA）。因?yàn)閙avacamten是同類(lèi)首創(chuàng)新藥，同時(shí)也是HCM適應(yīng)癥的首個(gè)對(duì)因療法，沒(méi)有已批準(zhǔn)的療法可供比較，難以預(yù)測(cè)被批準(zhǔn)的概率。接受mavacamten治療的有癥狀的梗阻性HCM患者僅有36.6%達(dá)到主要終點(diǎn)，這一結(jié)果可能會(huì)被認(rèn)為不夠好。然而，如果考慮到mavacamten已被授予突破性療法資格，這表明FDA已經(jīng)參與了試驗(yàn)設(shè)計(jì)，而且HCM適應(yīng)癥顯然有未被滿(mǎn)足的需求，那么該藥被批準(zhǔn)的可能似乎很大。

 

　　在針對(duì)HCM的研發(fā)項(xiàng)目中，mavacamten是研發(fā)進(jìn)度最快的創(chuàng)新藥。諾華正在進(jìn)行一項(xiàng)比較Entresto和生活方式管理的II期試驗(yàn)，旨在拓展HCM適應(yīng)癥，但是結(jié)果尚未公布，且即使II期試驗(yàn)成功，還需進(jìn)行III期試驗(yàn)。此外，Entresto本質(zhì)上只能緩解癥狀，并非直接針對(duì)HCM的病因。Celltrion和Cytokinetics的心臟肌球蛋白抑制劑CT-G20和CK-274分別處于臨床I期和II期，研發(fā)進(jìn)度落后較多，據(jù)賣(mài)方分析師估計(jì)，mavacamten到2026年前至少每年產(chǎn)生26億美元的收入。

 

 

　　BMS暢銷(xiāo)的腫瘤免疫療法Opdivo（O藥、納武單抗）在全球市場(chǎng)面臨著默克（Merck & Co）的Keytruda（K藥、帕博利珠單抗）的激烈競(jìng)爭(zhēng)。特別是在K藥獲批一線(xiàn)治療新診斷的晚期非小細(xì)胞肺癌后，對(duì)O藥的優(yōu)勢(shì)進(jìn)一步擴(kuò)大。隨著愈來(lái)愈多的抗PD-（L）1藥物獲批上市，O藥的未來(lái)市場(chǎng)空間遭到進(jìn)一步積壓。因此，BMS急于獲得新的產(chǎn)品驅(qū)動(dòng)業(yè)績(jī)?cè)鲩L(zhǎng)，收購(gòu)MyoKardia，獲得mavacamten及其他多項(xiàng)在研心血管疾病藥物則提供了新的希望。（圖表6）

 

　　圖表6. MyoKardia的研發(fā)管線(xiàn)

　　來(lái)源：MyoKardia公告、中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

 

　　在O藥之前，BMS的最暢銷(xiāo)藥品是心血管領(lǐng)域的抗凝藥Eliquis，即凝血因子X(jué)a抑制劑阿哌沙班。目前，該藥在某種程度上是BMS最大的增長(zhǎng)驅(qū)動(dòng)力，預(yù)計(jì)2020年銷(xiāo)售額將突破100億美元，并在2025年達(dá)到130億美元的峰值。然而，阿哌沙班的化合物專(zhuān)利將在2026年到期，而且現(xiàn)在就已經(jīng)受到仿制藥的專(zhuān)利挑戰(zhàn)。

 

　　BMS預(yù)計(jì)mavacamten將于2021/22年在美國(guó)上市、2022年在歐洲上市、2023年在中國(guó)上市，以及2024年在日本上市。預(yù)計(jì)全球HCM患者現(xiàn)有1200萬(wàn)，BMS的目標(biāo)是到2026年，確保全球80%的HCM患者都能得到治療。Mavacamten在獲批用于梗阻性HCM之后，下一個(gè)適應(yīng)癥是非梗阻性HCM。目前已完成了II期試驗(yàn)Maverick-HCM，在經(jīng)過(guò)16周治療后，觀(guān)察到心臟應(yīng)激的生物標(biāo)志物有明顯的降低，并且在心臟充盈壓力升高的亞組和預(yù)先指定的發(fā)病率和死亡率較高的患者組中發(fā)現(xiàn)了明確的臨床受益信號(hào)。MyoKardia還已經(jīng)開(kāi)展mavacamten用于非梗阻性HCM和射血分?jǐn)?shù)保留型心衰（HFpEF）患者的I期試驗(yàn)。MyoKardia的管線(xiàn)中還包括danicamtiv（MYK-491）和MYK-224，下一代心臟肌球蛋白抑制劑，旨在減少藥代動(dòng)力學(xué)的變異性。

 

　　MyoKardia曾在2014年與賽諾菲合作共同開(kāi)發(fā)mavacamten等藥物，但合作在2019年1月終止，據(jù)稱(chēng)是因?yàn)镸yoKardia在擴(kuò)大合作上猶豫不決。賽諾菲共支付了2.3億美元現(xiàn)金，MyoKardia收回了mavacamten的所有權(quán)益。2020年8月，聯(lián)拓生物（LianBio）在中國(guó)成立，其中一項(xiàng)重要合作為與MyoKardia在大中華區(qū)共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)化mavacamten。

 

 

　　總體來(lái)說(shuō)，收購(gòu)MyoKardia能夠?yàn)锽MS帶來(lái)三大獲益。第一，Mavacamten的加入進(jìn)一步增強(qiáng)了公司的發(fā)展前景，該產(chǎn)品在阻塞性HCM方面具有巨大的商業(yè)潛力，在未來(lái)的適應(yīng)癥拓展方面也有上升空間。第二，MyoKardia的心血管疾病藥物管線(xiàn)將加速擴(kuò)充BMS在心血管領(lǐng)域的業(yè)務(wù)。第三，并購(gòu)使BMS的企業(yè)規(guī)模進(jìn)一步擴(kuò)張，并且新產(chǎn)品陸續(xù)上市將提供顯著的財(cái)務(wù)效益。